肝动脉化疗栓塞术后二期手术切除对中晚期肝癌病人的治疗效果

【摘要】  　　目的 探讨经肝动脉化疗栓塞(TACE) 结合二期手术切除治疗原发性中晚期肝癌的价值。方法用TACE治疗无手术指征的中晚期肝癌，有26例病人肿瘤缩小后获得二期手术切除肿瘤的机会，随访并分析其术后并发症，复发以及远期生存情况。结果 26例中14例病人待手术时肿瘤缩小50％以上，12例待手术时肿瘤缩小30%～50%。二期手术切除术后1、3、5年无瘤生存率为72.9%、44.2%、15.1%,中位无瘤生存期32个月。总体1、3、5年累积生存率为88.3%、59.5%、30.4%，中位生存期43个月。结论 TACE并二期手术切除对中晚期原发性肝癌的疗效和提高远期生存率具有一定的价值, 是临床值得应用的治疗方法。

【关键词】  肝肿瘤　化学栓塞　治疗性　外科手术

　　THERAPEUTIC EFFECT OF HEPATECTOMY COMBINED WITH HEPATIC ARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION ON PATIENTS WITH ADVANCED LIVER CARCINOMA

　　SHI LIPENG, ZHANG DONGSHENG, YU JIANG, et al

　　(Department of Hepatobiliary Surgery,  Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, China);

　　［ABSTRACT］Objective To evaluate the value of  transhepatic arterial  chemoembolization (TACE) combined with secondary hepatectomy for advanced primary liver carcinoma. Methods Twentysix patients with advanced primary liver carcinoma (APLC) who were considered with no indication of surgery were treated with TACE first, and then underwent secondary hepatectomy when the tumors got smaller. Postoperative complications, recurrence, and longterm survival  were followed and analyzed.Results The tumor size diminished more than 50% in 14 patients,  between 30%-50% in 12 after TACE. Postoperatively, the tumorfree 1, 3and 5year survival rates were 72.9%, 44.2% and 15.1%, respectively.  The median tumorfree survival time was 32 months. Totally, the 1, 3and 5year cumulative survival rates  were 88.3%, 59.5% and 30.4%, respectively,  median cumulative survival time was 43 months. Conclusion Hepatectomy after TACE is an effective method for intermediate and late stage liver cancers to increase longterm survival, which is a therapy worth to be used clinically.
   
　　［KEY WORDS］ tumor of liver; chemoembolization, therapeutic; surgical procedures
   
　　原发性肝癌目前的根治性治疗手段仍为手术切除, 但确诊时不能手术切除的肝癌病人仍占绝大多数。随着经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）技术的普遍应用，使其中一部分原先不能切除的原发性肝癌缩小后获得二期手术切除的机会，并有可能获得根治[12]。1999年1月—2006年12月，我科行TACE 治疗原发性肝癌病人387例,其中26例获得二期手术切除。现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料
   
　　26例病人中，男20例，女6例，中位年龄52岁（29～67岁）。全部病例均经临床检查、AFP测定、B超及CT检查或经皮肝穿刺活检诊断为原发性肝癌。肿瘤中位直径10.3 cm（6.3～18.6 cm）。并发肝硬化者20例。肝功能Child A级16例，B级10例。肿瘤部位:右肝13例，中肝8例，左肝5例。

　　1.2  术前治疗方法
   
　　采用Seldinger技术选择肝动脉及其分支行化疗栓塞术。首先明确病变的性质、位置、数目，供血来源及门静脉内有无癌栓等情况后作肝动脉化疗栓塞。注入含有氟尿嘧啶1 000 mg、顺铂40 mg、丝裂霉素20 mg 和超液态碘油8～20 mL的混合剂。5～10 min后造影复查, 如显示血供有所恢复, 再用少量乳剂和颗粒栓塞。术后给予保肝、补液、抗感染及对症处理，并定期复查肝功能、AFP及B超和CT,观察肿瘤大小变化及碘油沉积情况。1个疗程栓塞3～5 次, 每次间隔时间为30 d左右。在疗程中获手术机会者, 则及时行二期外科手术切除。

　　1.3  随访
   
　　所有病人术后均定期复查AFP、B超及CT, 随访统计其远期肿瘤复发、转移以及因肿瘤进展死亡的情况，其他原因死亡或失访均按失访统计。

　　1.4  统计学分析
   
　　采用SPSS 13.0及PPMS 1.5[3]统计软件分析数据，应用Kaplanmeier法计算无瘤生存率以及总体累积生存率。

　　2  结果
   
　　本组26例病人，其中15例行1次TACE 治疗, 6例行2次TACE治疗，5例行3次以上TACE 治疗。术后并发症有发热、恶心、肝区疼痛等，均经对症保守治疗缓解。14例病人待手术时肿瘤缩小50％以上，12例待手术时肿瘤缩小30%～50%。最后1 次TACE 距手术切除间隔1～3个月。26例肿瘤均完整切除，术中出血300～1 500 mL，术后无严重并发症，2例出现腹腔积液，2例出现胸腔少量积液，1例切口皮下脂肪液化，均经保守治疗好转。
   
　　病理检查：多数肿瘤界限清楚, 18例有包膜, 切面呈灰黄或灰白色。光镜下20例肿瘤区癌细胞大部坏死, 见少量残存癌细胞，均为肝细胞肝癌；6例肿瘤区癌细胞全部坏死，未见残存癌细胞，有纤维组织包裹。
   
　　随访结果：本组病例中位随访时间35.5月(9～63月)。手术切除术后肝内局部复发6例，肝内远处复发13例，腹腔转移3例，肺转移6例，骨转移3例，术后1、3、5年的无瘤生存率分别为72.9%、44.2%、15.1%,中位无瘤生存期32个月（95%可信区间为14.8～49.2）。而1、3、5年总体累积生存率为88.3%、59.5%、30.4%，中位累积生存期43个月（95%可信区间为24.6～61.4）。

　　3  讨论
   
　　对于不能手术切除的原发性肝癌，TACE是首选的治疗方法[4]。TACE 治疗后肝脏肿瘤可以缩小，病人生存期可以延长，但是却达不到治愈的目的，因为肝癌发生后尤其是在肝硬化基础上发生的肝癌，肝癌实质内及周边组织大量小动脉新生和门静脉分支的萎缩或受压，使肝癌中央区血供90％～95％来源于肝动脉，而其周边小肝癌及子结节则以门静脉供血为主。向昕等[5]认为TACE术后肿瘤组织VEGF 阳性表达明显高于一期切除肿瘤组织，这无疑促进新生血管的生成，从而出现供应残存肿瘤细胞的大量侧支。所以，原发性肝癌经TACE 治疗后，只有极少数可获完全坏死，大部分病例在肿瘤周边、包膜下仍有存活肝癌细胞。因此，只有二期手术切除才是达到消灭残存癌细胞的有效手段。

　　3.1  手术适应证及时机的选择
   
　　关于对难以切除的大肝癌进行TACE 后, 二期切除的手术时机问题, 原则上均主张一旦条件具备, 应尽快进行手术。但在选择时机的标准、细节上还不尽一致。一般主张经过TACE 后肿瘤需要缩小50% 时，方可进行手术。而多数外科医师认为TACE后,肿瘤虽无明显缩小，但如果影像学检查发现肿瘤中栓塞剂沉积良好，而且肿瘤与正常肝组织之间已有较清楚的界限形成，甚至类似假性包膜，门静脉及肝静脉内无癌栓,肝内及远处无转移, 肝功能及全身情况允许手术，即应尽快手术，争取切除肿瘤，以免肿瘤再次发展。关于二期切除术距离术前TACE 的时间，一般主张以2～6个月为适宜。主要是取决于TACE 后肿瘤坏死缩小情况，肿瘤的坏死缩小与当时栓塞的彻底性及肿瘤本身有关，而与TACE 后距离手术的时间以及栓塞的次数多少关系不大。如TACE后至二期切除的时间过长，肿瘤的侧支循环可能重新建立，使肿瘤再次增长，则可能丧失手术切除肿瘤机会。
   
　　在本组病例中，首次TACE后肿瘤缩小的比例最大,其次是第2 次行TACE 治疗,而后再多次行TACE 缩小则不明显。所以第一次行TACE 时根据造影显示肿瘤血供情况,争取使栓塞物质要尽可能地充填于肿瘤血管网中，必要时以明胶海绵充填加固。同时，我们在术中发现多次TACE 治疗使肝脏周围粘连加重,部分病例肝十二指肠韧带增厚及肝固有动脉搏动减弱，以及肝脏有明显脂肪变表现，加大了手术的难度，甚至影响术后恢复。当然，不是每个病例都能在一两次TACE后即出现肿瘤明显缩小，我们需要在多次TACE后时刻注意着手术的时机，时机一旦合适即应尽早手术，而尽量减少术前TACE的次数。

　　3.2  手术技巧的探讨
   
　　TACE 治疗后会出现肝脏周围粘连,肝门解剖不清，出血增多，术后恢复慢,甚至出现严重并发症。充分的术前准备以及娴熟的手术技巧都是很必要的。正确判断肝脏肿瘤能否二期切除，要依靠影像学检查手段，充分利用B 超、CT 及MRI 等方法互相补充，甚至三维重建，了解肿瘤与肝脏重要管道系统的关系，制定手术方案。有时肿瘤与肝门或下腔静脉之间的间隙较小，通过精巧的操作，肿瘤往往仍可以切除，必要时切除部分血管壁后再进行修补或重建。TACE 后靠近肝边缘的肿瘤，有向肝外生长的趋势，并且由于肿瘤血供受到栓塞剂的破坏，侧支循环增加，常有肿瘤与膈肌、腹壁或大网膜、腹膜后的瘤性粘连。所以在手术时要尽可能彻底切除肝外瘤性粘连，必要时可以切除周围脏器，尽量做到根治性切除，以提高生存期。对于二期切除后随访有肝内残余肿瘤者或复发者，可以继续采用TACE 治疗，甚至再次手术切除，也可根据情况选用射频消融、乙醇注射等其他方法进行综合治疗。齐鲁医学杂志2010年2月第25卷第1期  Med J Qilu, February 2010, Vol.25, No.1

　　3.3  预后情况
   
　　本组病人术后出现部分并发症，均经保守治疗好转，而远期预后则主要通过无瘤生存率和总生存率来体现，任何治疗方法都要面临肿瘤复发转移的情况，而定期复查，及时治疗是非常关键的。本组病人术后同样出现复发转移的情况，采用再次TACE、手术、射频消融等多种方法综合治疗，控制肿瘤进展，而最初的TACE联合手术切除无疑是有效而必要的。在肝癌的治疗上TACE不能替代外科手术,却可以作为外科手术的辅助手段。TACE 可使肿瘤体积缩小，获得手术机会并能提高手术切除率，尤其是在病人并发肝硬化的情况下[6]。俞武生等[7]报道68例难以根治性切除中晚期肝癌经 TACE治疗后二期切除效果, 1、3、5年生存率和无瘤生存率为88.2%、53.0%、36.1%和 65.7%、37.7%、30.4%，而75例未行术前TACE治疗仅单纯切除术后1、3、5年生存率和无瘤生存率分别为68.8%、36.9%、25.1%和46.2%、24.4%、9.7%，显示对于此类中晚期肝癌行TACE后再二期切除可以提高生存率。本组病人1、3、5年无瘤生存率和累积生存率分别为72.9%、44.2%、15.1%和88.3%、59.5%、30.4%，与以上报道相近。
   
　　总之，TACE 对于不能手术的原发性肝癌疗效肯定, 但大部分肿瘤TACE后仍有癌细胞残留，而经TACE 治疗后, 部分肿瘤缩小可获得二期手术切除的机会,从而可改善肝癌病人的远期预后。

【参考文献】
  　　[1]元云飞,李锦清. 原发性肝癌的二步切除(附13 例报告)[J]. 癌症, 1997,16(5):358361.

　　[2]王悦华,刘永雄,冯玉泉,等. 经导管肝动脉化疗栓塞后肝癌二期切除33例临床、病理与术后病程观察[J]. 肝胆胰脾外科杂志, 1997,3:6873.

　　[3]周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):9193.

　　[4]GOLDBERG S N, AHMED M. Minimally invasive imageguided therapies for hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Gastronterol, 2002,35(2):S115S129.
　
　　[5]向昕,刘志伟,顾万清,等. TACE 后肝癌微血管密度及血管内皮生长因子的表达与二期手术的相关性研究[J]. 中华肝胆外科杂志, 2004,10(6):389391.

　　[6]邹英华,蒋学祥,彭勃,等. 肝动脉栓塞加手术切除治疗大肝癌37例[J]. 中华普通外科临床, 1997,12:133135.

　　[7]俞武生,郭荣平,石明,等. 难以根治性切除大肝癌经皮肝动脉化疗栓塞术后二期切除的疗效分析[J]. 中山大学学报:医学科学版, 2007,28(6):709713.