ATRA与As2O3并化疗药物治疗急性早幼粒细胞白血病病人的效果

【摘要】  　　目的 探讨全反式维甲酸(ATRA)与三氧化二砷(As2O3)和化疗药物三者联合（三联疗法）治疗初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效和不良反应。方法 72例APL病人均采用三联疗法治疗，观察其疗效和不良反应。结果 72例初发APL病人，早期死亡7例(9.7%),47例病人获得完全缓解（CR），占72.3%;16例部分缓解（PR），占24.6%；2例未缓解（NR），占3.1%，总有效率96.9%。获得缓解的时间为20～48 d,平均(30.8±6.3)d。死亡组治疗前白细胞数与各缓解组相比，差异有统计学意义(uc=18～63,P<0.05)。治疗过程中无严重不良反应发生，仅1例发生维甲酸综合征。结论 三联疗法治疗APL效果满意，不良反应少。但在获得缓解所需时间、成分输血的数量、费用等方面可能并无明显优势。

【关键词】  白血病　早幼粒细胞　急性　维甲酸　三氧化二砷　药物疗法

　　THE EFFECT OF ATRA, As2O3  PLUS CHEMOTHERAPEUTICS ON ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA

　　ZHANG DEFANG,  ZHAO HONGGUO

　　(Department of Hematology, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China);
　　［ABSTRACT］ Objective To observe the efficacy and side effects of combined therapy with alltrans retinoic acid (ATRA), arsenic trioxide (As2O3) and chemotherapeutics for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL). Methods Seventytwo APL patients were treated with combined therapy of ARTA, As2O3 and chemotherapeuics, its efficacy and side effects were observed.  Results Of the 72 patients treated, seven (9.7%) died early, 47 (72.3%) achieved complete remission (CR), 16 (24.6%) got partial remission (PR)  and two (3.1%) with nonremission (NR). The total effective rate was 96.9%. The CR time (mean) was 20-48 (30.8±6.3) days. For those who died, the number of leukocytes before treatment was significantly different from those who relieved (uc=18-63,P<0.05). No severe side effects were observed except one who developed retinoic acid syndrome.  Conclusion The effect of the combined therapy of APL is satisfactory with few side effects, but it has no obvious superiority in terms of the remission time, amount of component transfusion and expense.
   
　　［KEY WORDS］ leukemia, promyelocytic, acute; tretinoin; arsenic trioxide; drug therapy
   
　　急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病(AML)中的一种独特类型(M3型),以特异的染色体易位t(15,17)(q22,q21)为特征,形成PMLRARa融合基因,该融合基因是APL发病的分子基础和分子标志。目前，全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷 (As2O3)单独或联合化疗APL的研究较多，且已经获得肯定疗效。但是As2O3、ATRA和化疗药物三者联合诱导（三联疗法）治疗APL的研究甚少。我们从2001年开始应用三联疗法治疗APL病人72例，现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料
   
　　2001年1月—2008年10月，在青岛大学医学院附属医院住院治疗的APL病人72例，均为初治病例，其中男45例，女27例；年龄13～75岁，中位年龄38岁。所有病例均经外周血常规、骨髓形态学及免疫组织化学检查，符合APL诊断标准[1]。 56例行染色体检查，均示t（15，17）（q22，q21）阳性。

　　1.2  治疗方法
   
　　ATRA 30～60 mg/d，分3次口服；As2O3注射液10 mg加入9 g/L氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每日1次，持续4～6 h。若治疗时外周血白细胞正常或低于正常，加用蒽环类药物化疗；若外周血白细胞增高或ATRA治疗后增高，则给予蒽环类药物联合阿糖胞苷化疗。治疗过程中加强支持治疗，应用成分输血使血红蛋白>60 g/L，血小板计数>30×109/L。并发凝血异常及DIC病人给予低分子肝素皮下注射，联合给予输注新鲜冷冻血浆，直至凝血指标恢复正常。对治疗后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高至正常2倍者，加用保肝药物治疗，暂不停用药物治疗；对ALT超过正常5倍者暂时停用As2O3治疗。当出现维甲酸综合征时减量或停用ATRA，同时加用地塞米松10 mg/d静脉注射，连续应用5～7 d。采用文献[1]标准评价疗效。

　　1.3  检测指标
   
　　治疗前检测外周血常规、骨髓分析、生化全套、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血时间(APTT)、凝血时间（TT）、纤维蛋白原(Fg)、D二聚体、X线胸片、心电图、尿常规等。治疗开始后每2～3 d复查1次血常规和凝血指标，每周复查1次肝肾功能。每日观察病人生命体征、皮肤黏膜，以及头痛、骨痛、胃肠道症状和维甲酸综合征等不良反应。

　　1.4  统计学处理
   
　　采用SPSS 14.0统计软件进行分析,数据间比较采用方差分析、t检验及等级秩和检验。

　　2  结果

　　2.1  治疗效果
   
　　本组病人早期死亡7例（9.7%）。剩余65例中，完全缓解（CR）47例(72.3%)，部分缓解（PR）16例（24.6%），未缓解（NR）2例（3.1%），总有效率96.9%。获得缓解的时间为20～48 d,平均(30.8±6.3)d。根据病人治疗前白细胞计数（<10×109/L、≥10×109/L）及治疗后缓解情况(CR、PR)进行分组统计，CR组中有34例病人治疗前WBC<10×109/L,获得缓解的时间为22～43 d，平均(31.3±5.3)d；13例病人WBC≥10×109/L,获得缓解的时间为20～48 d，平均(29.8±7.5)d。PR组有12例病人治疗前WBC<10×109/L,获得缓解的时间为21～45 d，平均(29.3±7.1)d；4例病人WBC≥10×109/L,获得缓解的时间为26～46 d，平均(34.0±8.5)d。各组病人获得缓解所需的时间比较，差异无显著性(F=0.763，P>0.05)。根据治疗前白细胞数值（<10×109/L、≥10×109/L）进行分组比较，两组病人获得缓解(CR或PR)的时间差异无显著性（P>0.05）。

　　2.2  死亡情况
   
　　早期死亡组的7例病人均在入院治疗14 d内因颅内出血而死亡，病人就诊时除1例白细胞数为0.92×109/L外，另6例白细胞数均>10×109/L。死亡组病人治疗前白细胞数[均数（最小～最大）]为4.56(0.92～81.53)×109/L，PR组为2.92(0.66～29.62)×109/L，CR组为3.30(0.59～7.50)×109/L。治疗前白细胞数死亡组与各缓解组相比，CR组与PR组相比，差异均有显著意义（uc=18～63，P<0.05)。

　　2.3  住院情况
   
　　CR组与PR组病人凝血指标恢复所需时间、住院时间，输注红细胞悬液、血浆及血小板量差异无显著性(P>0.05)。见表1。表1  CR组与PR组病人住院各项指标比较（略）

　　2.4  不良反应
   
　　排除早期死亡的7例病人，65例病人中35例(53.8%)在治疗过程中出现肝功能异常，ALT升至治疗前2～5倍，少数升高至20倍，其中6例病人升高至正常的5倍以上，停用As2O3并给予保肝治疗，出院前复查肝功能均正常。维甲酸综合征1例(1.5%)，出现在治疗后第5天，表现为胸闷、憋气、肺水肿及心包积液、双下肢水肿，并出现急性心、肾功能衰竭，实验室检查白细胞数为46.62×109/L,停用ATRA及As2O3，给予地塞米松10 mg/d静推、利尿及透析等对症治疗，6 d后病人症状消失，白细胞数为16.86×109/L。头痛6例(9.1%)，胸闷2例(3.0%)，ATRA减量后症状消失,出现上述不良反应时病人白细胞数均>10×109/L。口唇干燥10例（15.4%）。上述不良反应均为一过性，治疗后均可消失。

　　3  讨论
   
　　APL是一种特殊的髓系白血病类型，临床主要特点是易出血和合并DIC。APL虽然对化疗药物特别是蒽环类药物敏感，但是化疗药物在杀灭白血病细胞过程中容易诱发和加重DIC，导致病人严重出血而死亡。ATRA的发现和应用为APL的诱导治疗开辟了新的途径，由于ATRA没有化疗药物的副作用，特别是不诱发和加重DIC，ATRA很快替代了化疗中作为APL诱导缓解的主要措施。但是ATRA治疗过程中由于存在高白细胞反应和维甲酸综合征，也影响到治疗效果。As2O3的应用开辟了促进细胞凋亡的新途径，治疗APL也取得了很好疗效，而且高白细胞反应比较轻，但缓解率似乎并不比ATRA优越。为了提高疗效，减少治疗过程中的不良反应，近年来有不少研究探讨了ATRA、As2O3单用和与化疗药物联合应用的优劣。结果表明，单用ATRA、单用As2O3、ATRA+As2O3治疗APL的缓解率达85%～95%。本文联合应用ATRA、As2O3和化疗药物治疗APL的缓解率为96.9%，疗效虽不明显优于其他方案，但是并不差。齐鲁医学杂志2010年2月第25卷第1期  Med J Qilu, February 2010, Vol.25, No.1
   
　　ATRA治疗组获得CR的平均时间约(44.5±15.6)d[3],As2O3组为(30.3±7.4)d[4],ATRA+As2O3组为(25.3±3.9)d[5],而本方案为（30.8±6.3）d,获CR所需时间与单用As2O3组接近，较单用ATRA组明显缩短,但与ATRA+As2O3组相比，获CR所需的时间无明显缩短。刘元昉等[5]的研究表明，ATRA与As2O3联用较单用ATRA或As2O3明显缩短获得CR所需的时间，许多相关研究亦得到类似的结果[67]。GIANNI等[8]研究表明，As2O3与ATRA具有协同作用，两药联合可增强各自诱导细胞分化凋亡的能力；两者没有交叉耐药性,反而可以促进相互之间的敏感性。动物实验结果显示，As2O3与ATRA两者联用可根除小鼠APL模型白血病细胞克隆[9]。本文在As2O3与ATRA的基础上加用化疗药物治疗APL获得CR所需的时间长于ATRA+As2O3的原因，可能与应用化疗药物导致骨髓抑制有关。但因本文是非随机对比研究，且病例尚少，有待于进一步研究。
   
　　APL的早期死亡仍然是个难题，高危因素的发现和及时纠正是减少早期死亡的重要因素[2]。本组72例病人早期死亡7例，而且均死于颅内出血，死亡组病人较CR及PR组病人入院时具有更高的白细胞数，而后两组病人治疗前白细胞计数无明显差异，提示高白细胞血症是引起颅内出血和早期死亡的重要原因之一。因此，对于就诊时高白细胞血症或治疗后白细胞数升高者及时预防和治疗，可能会有效降低早期致命性脑出血发生率。同时本文研究表明，病人治疗前白细胞数高低对其获得缓解所需的时间并无明显影响。
   
　　应用ATRA治疗后，其可通过促使多能干细胞、祖细胞增殖和粒细胞集落刺激因子增多，导致白细胞增多，甚至引起高白细胞血症而发生严重的并发症。大多数研究认为，外周血白细胞增多与维甲酸综合征的发生有关。维甲酸综合征病情急骤而凶险，病死率较高，其发生与As2O3或ATRA毒性无关，与两者诱导白血病细胞分化或凋亡，使白血病细胞黏附功能改变、细胞因子分泌异常、白细胞聚集并浸润组织器官或血管有关[10]。本方案中加用化疗药物可降低ATRA治疗过程所引起的白细胞升高，减轻血管淤积的症状，减少高白细胞血症及维甲酸综合征的发生。本文65例病人仅1例(1.5%)发生维甲酸综合征。相关研究也表明，应用ATRA治疗APL的维甲酸综合征发生率为26%，而同时加用化疗药物治疗，则明显降低维甲酸综合征的发生率[11]。由于维甲酸综合征仅发生于ATRA诱导缓解过程中，其发生与异常早幼粒细胞诱导分化过程中的中性粒细胞增多有关。对维甲酸综合征的防治，重点在于细胞上升过程中及时加用化疗药物和糖皮质激素。我们在早期治疗过程中加用化疗药物明显减少了维甲酸综合征的发生，发生维甲酸综合征后及时停用ATRA并应用糖皮质激素等治疗后，病人症状亦迅速缓解，效果明显。魏芳等[12]研究表明，ATRA联合ATO及蒽环类化疗药物诱导治疗APL，不仅能够提高诱导缓解的疗效，而且由于避免了APL细胞诱导分化过程中CD11b表达的增高，从而可能在一定程度上减少高白细胞血症、维甲酸综合征的发生。
   
　　肝功能损害、维甲酸综合征、皮肤黏膜干燥等为ATRA的不良反应，As2O3亦有类似不良反应，且肝脏损害更明显，同时化疗药物亦有肝功能损害、胃肠道反应、心脏毒性等不良反应，三者联用后其不良反应特别是肝脏损害是否加重，是值得注意的问题。据以往的文献报道，单用ATRA的病人治疗后出现肝功能异常者占12%～30%[3]，单用As2O3治疗后为79.7%[4], 联合使用ATRA与As2O3治疗后则为65.5%[5]。本研究中肝功能损害病人的发生率为53.8%，提示本方案引起的不良反应不比单药或两药联合治疗时更为明显，且不良反应均为可逆性的，经治疗后均可消失。
   
　　综上所述,As2O3、ATRA联合化疗药物治疗初治APL,缓解率高,且副作用较少,发生高白细胞血症、维甲酸综合征少，病人耐受性好,是初治APL的一种较好的治疗选择。但本方案中病人应用化疗药物后，骨髓抑制明显，输注红细胞悬液、血小板、血浆等数量较多，是否亦相应地增加了病人的住院费用，由于该组病例尚少，且缺乏相应的对照病例，需以后进一步研究。

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