心绞痛病人血清炎性因子的变化及其临床意义

【摘要】  　　目的 探讨炎性因子在心绞痛发生与发展中的变化及其临床意义。方法 将60例经冠状动脉造影检查确诊为冠心病心绞痛病人分为稳定型心绞痛（SAP）组28例和不稳定型心绞痛（UAP）组32例，采用GC911 γ计数仪测定法、免疫散射比浊法测定其血清白细胞介素（IL）6、IL8、肿瘤坏死因子α（TNFα）、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平及外周血白细胞（WBC）数量，并以20例健康人作为对照组。结果 与对照组比较，心绞痛病人血清中IL6、IL8、TNFα、hsCRP含量及WBC数均升高（t=2.986～6.069，P<0.01），且UAP组IL6、IL8、TNFα、hsCRP含量及WBC数高于SAP组（t=2.163～3.255，P<0.05、0.01）。UAP组病人的hsCRP与IL6及WBC呈正相关（r=0.376、0.366，P<0.05），SAP组病人的hsCRP与WBC呈正相关（r=0.515，P<0.01）。结论 炎症反应参与心绞痛的发生及发展，监测炎性因子水平变化可为临床病情分级和预后判断提供一定参考。

【关键词】  心绞痛，不稳定型；白细胞介素6；白细胞介素8；肿瘤坏死因子α；C反应蛋白；白细胞

　　CHANGES AND CLINICAL SIGNIFICANCE OF INFLAMMATORY FACTORS IN PATIENTS WITH ANGINA PECTORIS

　　XING CONGHUI, GUAN JUN, WANG XU, et al

　　 (Department of Cardiology, The Affiliated Municipal Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266071, China);

　　［ABSTRACT］ Objective To explore the changes and clinical significance of inflammatory factors in the occurrence and development of angina pectoris.  Methods Sixty patients with coronary heart disease (CHD) accompanying angina confirmed by coronary arteriography (CAG), of whom, 28 were assigned to stableangina (SA) group and 32 to unstable angina (UA) group. The  serum interleukin (IL)6,8, tumor necrosis factorα (TNFα), highsensitivity Creactive protein (hsCRP) were measuredusing GC911 γ counter assay and immune scattering ratio turbidimetric technique, and white blood cells (WBC) of peripheral blood were detected as well. Twenty healthy subjects served as controls. Results Compared with the controls, the serum levels of inflammatory cytokines (IL6, IL8,TNFα,hsCRP) and WBC in patients with angina elevated (t=2.986-6.069;P<0.01), and that in patients in UA group were higher than those in SA group (t=2.163-3.255;P<0.05,0.01). The hsCRP and IL6 as well as WBC in UA group were positively correlated (r=0.376,0.366;P<0.05), and the hsCRP was positively correlated with the WBC in SA group (r=0.515,P<0.01). Conclusion Inflammatory response involves in the occurrence and development of angina. A monitoring of the levels of inflammatory indicators is of a certain value of reference for clinical classification and prognostic prediction of this condition.
   
　　［KEY WORDS］ angina, unstable; interleukin6; interleukin8; tumor necrosis factorα; Creactive protein; white blood cell
   
　　冠心病心绞痛根据临床表现分为稳定型心绞痛（SAP）和不稳定型心绞痛（UAP），UAP 的发病机制与SAP有明显的差异，主要与冠状动脉粥样斑块的易损性有关。目前观点认为，冠心病的进一步发展是内皮功能失调和炎症反应相互作用导致的一种动态过程。炎症递质是冠心病发生、发展的始动因素[1]。越来越多的实验证据和流行病学资料表明，炎症反应与冠心病的进一步发展密切相关，炎症标志物有可能成为冠心病危险性的有效预测指标并为其治疗提供新的方法。本文检测了60例冠心病心绞痛病人的血清炎性因子及白细胞（WBC）水平，现将结果报告如下。

　　1  对象与方法

　　1.1  研究对象

　　1.1.1  病例组 

　　2008年1月—2009年6月，住我院心内科并行冠状动脉造影确诊为冠心病病人60例，其中UAP病人32例，男19例，女13例，年龄37～70岁，平均（55.91±11.32）岁；SAP病人28例，男17例，女11例，年龄39～68岁，平均（56.18±10.18）岁。以冠状动脉主要分支≥50％狭窄作为冠心病诊断标准。所有病人均排除心肌梗死、严重慢性心力衰竭（且LVEF<30%）、各种急性感染、慢性感染、 严重肝肾功能不全、 恶性肿瘤、自身免疫性疾病、有严重并发症的高血压和糖尿病。

　　1.1.2  对照组 

　　20例，为同期来我院健康查体者，男12例，女8例，年龄40～70岁，平均（56.75±11.22）岁。近3月无急慢性感染、心肌梗死、心力衰竭、肝肾功能不全及自身免疫性疾病。两组的年龄、性别、吸烟、血压、血糖、血脂、家族史等一般资料差异均无显著性（P>0.05）。

　　1.2  研究方法

　　1.2.1  标本采集 

　　所有病人取血前2周停用他汀类调脂药，取血前3 d停用硝酸酯类药物。所有病人均在冠状动脉造影前禁食10～14 h，清晨采集肘静脉血5 mL，注入试管后，4 ℃下3 000 r/min离心10 min，分离血清，-20 ℃保存待测。测定前将标本置室温或冷水中复融，再次4 ℃下3 000 r/min离心5 min，取上清测定。

　　1.2.2  检测指标及方法 

　　血清白细胞介素（IL）6、IL8、IL10及肿瘤坏死因子α（TNFα）测定采用GC911 γ计数仪，试剂盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供，操作按说明书进行。高敏C反应蛋白（hsCRP）测定应用免疫散射比浊法，试剂盒为德灵公司产品。应用法国ABX PENTRA 60 全自动血细胞计数仪测定外周血WBC计数。

　　1.3  统计方法
   
　　应用SPSS 16.0及PPMS 1.5[2]统计学软件进行数据处理，计量资料结果以±s表示，数据间比较采用t检验，相关分析采用Pearson法，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  各组病人血清炎性因子及WBC比较
   
　　与对照组比较，心绞痛组病人血清炎性因子IL6、IL8、TNFα、hsCRP含量及WBC数均显著升高（t=2.986～6.069，P<0.01）。在心绞痛病人中，UAP组IL6、IL8、TNFα、hsCRP的含量及WBC数高于SAP组 （t=2.572～3.255，P<0.05、0.01）。见表1。表1  各组病人血清炎性因子含量及WBC数比较（略）

　　2.3  炎性因子及WBC的相关性
   
　　相关性分析显示，SAP组WBC与CRP呈正相关（r=0.515，P<0.01）；UAP组IL6与CRP呈正相关（r=0.376，P<0.05），WBC与CRP亦呈正相关（r=0.366，P<0.05）。见表2。表2  UAP组和SAP组炎性因子及WBC的相关系数（略）

　　3  讨论
   
　　近年来，UAP已成为国内外研究的热点，它是介于SAP和急性心肌梗死(AMI)之间的一种心肌缺血综合征，可能发展为心肌梗死甚至死亡，同样，SAP若临床干预不当亦可导致以上结果。以往研究表明，炎症在动脉粥样硬化性疾病的发生，尤其是进一步发展中起着重要的作用，因此临床检测多种炎性指标对冠心病危险程度分级、疗效与预后判断有重要意义。
   
　　CRP 是一种主要由肝脏合成的蛋白质，正常人血清中含量极微（平均值约为3 mg/L），当有急性炎症、创伤和冠心病时，CRP 会升高。从SAP 转变为UAP 的过程中，CRP 作为敏感的炎症指标之一，其水平的升高可导致一氧化氮分泌减少，从而降低了其保持血管弹性以及缩血管的作用，使系统内皮血管扩张能力迟钝，加重了血管损伤，病情更趋恶化。李爱华等[2]的研究结果显示，CRP 水平可以用于判断冠心病的严重程度，是冠心病形成及发展的独立危险因子。
   
　　IL6 是一种多功能细胞因子，能调节肝脏CRP的合成及肝脏急性期的反应，它可以通过激活巨噬细胞加速脂质的沉积， 促进单核细胞进入血管内皮下参与斑块的形成， 通过刺激斑块中平滑肌细胞的增殖导致斑块破裂， 使胶原基质和脂质核心裸露， 引起血小板聚集和激活， 血栓形成， 导致斑块的不稳定。杨爱华等[3]的研究结果显示，急性冠状动脉综合征 （ACS）病人外周血IL6 浓度显著增高， 并且与CRP呈正相关，说明CRP 与炎症因子的产生相关联。IL6为心血管事件的独立标志物， 参与不稳定斑块的炎症过程， 它的浓度越高， 发生严重的冠状动脉事件的风险越高， 预后越差[4]。齐鲁医学杂志2010年8月第25卷第4期  Med J Qilu, August 2010, Vol.25, No.4
   
　　IL8是一种细胞自身调节因子，主要由血管内皮细胞、外周血单核细胞与血管平滑肌细胞等产生，可以通过促进巨噬细胞来源的泡沫细胞分泌基质金属蛋白酶，促进细胞外基质的降解和斑块的不稳定。已有研究通过测定冠状动脉造影病人血清IL8水平显示，IL8在冠心病特别是ACS 组明显升高，提示IL8可能参与了冠心病的发病过程，并加重动脉粥样斑块的不稳定性[5]。
   
　　TNFα主要由单核巨噬细胞产生，它可通过损伤内皮细胞， 促进凝血， 抑制纤溶， 促进单核细胞对内皮细胞黏附以及促进血管平滑肌细胞（VSMC） 迁移、增殖等作用， 参与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展过程。CUSACK等[6]检测94例SAP和91例UAP病人TNFα水平，结果显示，UAP病人TNFα水平升高较SAP显著， 且在后来的严重心血管事件中，TNFα水平越高， 越易发生严重心脏意外，提示TNFα可作为冠心病发病及动脉粥样硬化斑块稳定性的预测指标。
   
　　KOREN 等[7]研究显示，WBC计数是预测冠心病的独立因素。祖凌云等[8]研究显示，WBC水平可作为UAP病人危险分层的预测因素。另有研究表明，冠心病病人外周血WBC计数与血清中hsCRP 的浓度呈正相关[9]。提示在各种刺激因子作用下冠状动脉血管内膜受损，激活WBC，产生大量的细胞因子、血管调节因子及炎性递质（如CRP、IL6）等，使斑块周边的平滑肌细胞减少、纤维帽变薄、进而破裂。WBC通过直接和间接的方式，从多环节参与冠心病的形成。
   
　　本研究结果显示，心绞痛组病人血清炎性因子及WBC水平显著高于对照组，且UAP组的炎性因子及WBC水平高于SAP组，UAP组病人血清hsCRP与IL6及WBC存在正相关，与近年来国内外的研究结果相一致。进一步提示：炎症反应参与冠心病的发生及进一步发展过程，临床通过检测和监控这些炎性指标，可对冠心病心绞痛进行危险程度分级，并为预后判断提供一定参考。如果临床医师在冠心病疾病早期采取干预措施，控制这些炎症因子水平和炎症发展，将有利于抑制病情进展。

【参考文献】
  　　[1]　LIBBY P. Inflammation in atherosclerosis[J]. Nature, 2002,420(6917):868874.

　　[2]　李爱华,苏毅. C反应蛋白对不稳定型心绞痛患者发生心血管并发症的预防及药物干预[J]. 河北医药, 2005,27(1)：3738.

　　[3]　杨爱华,薛会光,初开秋,等. 急性冠状动脉综合征病人UA、CRP 和IL6 变化及意义[J]. 齐鲁医学杂志, 2009,24(2):163164.

　　[4]　LIWSKA J, WIECKIEWICZ J, HAK L, et al. Interleukin 6 polymorphism corresponds to the number of severely stenosed coronary arteries[J]. Eur Cytokine Netw, 2006,17：181188.

　　[5]　陈善,于路,傅国胜. IL8在急性冠脉综合征的变化及其与hsCRP的关系[J]. 浙江临床医学, 2007,9(11):15211522.

　　[6]　CUSACK M R, MARBER M S, LAMBIASE P D, et al. Systemic inflammation in unstable angina is the result of myocardial necrosis [J]. J Am Coll Cardiol, 2002,39(12):19171923.

　　[7]　KOREN M N, TANNE D, GOLDBOURT U. White blood cell count and incidence of ischemic stroke in coronary heart disease patients[J]. Am J Med, 2005,118(9)：10041009.

　　[8]　祖凌云,张庆华,高炜,等. 白细胞计数对不稳定型心绞痛患者不良心脑血管事件的预测价值[J]. 中国介入心脏病学杂志, 2008,16(3)：163166.

　　[9]　JASSO I, LANDI A, DINYA E. Risk status of patients with peripheral arterial disease (PAD)[J]. Orv Hetil, 2007,148(52)：24692476.