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Cui Jing，Liu Fuqiang，Wu Yiping
Beijing Tongren Hospital，Affiliated to the Capital Medical University，Beijing100730.
【Abstract】 Objective TGF-β1is a multifunctional cytokine，which influences the proliferation of the hematopoietic stem cell and the maturation of progenitor cell，also inhibits the proliferation of matural B cell and proˉduction of immunoglobulin.Methods We compare the level of serum TGF-β1in patients of hematal disease and healthy controls.Results We find that the level of TGF-β1in hematal disease is obviously lower than the controls.Conclusion We believe that lowTGF-β1may aggravate the development of hematal disease by aggravating the defiˉciency of primal stem cell，weakening the negative-regulation to leukemic cell，inhibiting the proliferation of B cell and weakening the acceleration of apoptosis to B cell.We conclude that the lowTGF-β1may relate to the mechanism of hematal disease.
Key words TGF-β1 hematal disease
转化生长因子（TGF-β）是一种在造血各个阶段都起作用的多效调控因子，为调节细胞生长和分化的细胞因子。其中TGF-β1可以由血小板、单核细胞和淋巴细胞产生，还可以通过骨髓基质细胞产生，在血小板中含量最高。TGF-β1是一个双向调控因子，可以通过对骨髓微环境的影响直接或间接调节其他细胞因子、细胞因子受体和细胞粘附因子的表达，影响干细胞的增生和前质细胞的成熟。此外，自分泌的TGF-β1一定条件下可以抑制成熟B细胞的增生及免疫球蛋白的产生 ［1］ 。国外有人认为TGF-β1与白血病、再障及非何杰金淋巴瘤的发病机制有一定关系，由此，笔者对我院血液病房住院的血液系统疾病病人进行了血清TGF-β1水平检测，并与正常人相比较，以探讨其水平差异的意义，并为进一步探讨上述疾病的发病机制作一初步积累。
1 材料和方法
1.1 一般资料 正常对照组27例，均为我院健康献血者，其中男14例，女13例，平均年龄42岁。血液病患者共24例，男14例，女10例，平均年龄46岁。其中急性白血病8例，为A组，M 2 者5例，M 3 者1例，M 4 者1例，M 6 者1例，初发1例，余7例为复发;再生障碍性贫血（再障）8例，为B组，初发1例;非何杰金淋巴瘤（非何杰金）8例，为C组，初发2例。
1.2 方法 （1）抽取静脉血，不抗凝，吸取血清置于-80℃冻存备用。（2）应用ELLISA方法测定血清TGF-β1的水平。TGF-β1ELLISA试剂盒由美国ADI公司提供，Wellscan MK2型酶标仪（芬兰Labsystems公司），Wellwash2型洗板机（芬兰Labsystems公司）。每份样品重复测定3次，取其平均值。
1.3 统计学方法 独立t检验，应用SPSS6.0软件分析。
2 结果
正常人血清TGF-β1平均水平为19.6564ng/mL，血液病患者的血清TGF-β1平均水平为7.4069ng/mL。血液病患者血清TGF-β1水平明显低于正常人血清TGF-β1水平（P=0.000），见表1。
表1 患者组与对照组血清TGF-β1平均水平比较略
三组:白血病组（A）、再生障碍性贫血组（B）和非何杰金淋巴瘤组（C）TGF-β1测定结果如下:TGF-β1水平在白血病组最低，淋巴瘤组次之，再障组最低。但三组之间比较差异无显著性，见表2。
表2 白血病组、再障组、淋巴瘤组病人与对照组血清TGF-β1平均水平比较略
3 讨 论
再生障碍性贫血的发病机制为骨髓功能丧失，包括干细胞缺乏、基质微环境功能异常及免疫介导缺陷。TGF-β1是一种普遍的在造血干细胞和骨髓基质细胞的调节中起到双重功能的细胞因子。它可以影响干细胞的增生和分化，这种作用依赖于其他生长因子、靶细胞的分化阶段和转化生长因子的浓度，低浓度的TGF-β1是造血负调控因子，而当其浓度高到一定程度（400ng/mL）时则会引起干细胞的扩增 ［2］ 。S.Rizzo ［3］ 等对再生障碍性贫血患者和正常人的血清TGF-β1水平做了比较，发现患者的血清TGF-β1水平明显下降，并且再障病人TGF-β1明显减少与他们的治疗状态有直接的关系，没有治疗的病人比正常人的水平明显降低。此外在体外再障患者骨髓间质层产生的TGF-β1也显著低于正常对照。这与我们得出的结论是一致的。我们推测再障患者之所以骨髓间质和血清的TGF-β1减少可能是其骨髓基质受损及血小板减少造成的，又因为TGF-β1在调节造血方面很重要，故这种细胞因子及细胞因子表达异常即TGF-β1水平下降可能通过加重原始干细胞缺陷而加重再障发病。有学者 ［4］ 认为胎肝提供的干细胞可以治疗再生障碍性贫血，是由于胎肝干细胞中所含的TGF-β1可以刺激造血。补充TGF-β1是否对于再障具有治疗作用有待于进一步实验和临床研究证实。
急性白血病患者的骨髓基质层存在着细胞功能、结构的异常。据报道TGF-β1不仅能改变白血病患者基质层的结构而且能改变其功能 ［5］ ，应用TGF-β1的白血病组的骨髓基质层的前质细胞明显低于对照组，说明TGF-β1影响的是原始的前质细胞而不是定型的细胞。这是通过TGF-β1影响骨髓微环境的功能完成的。陈元仲 ［6］ 等观察到急性白血病患者的血清TGF-β1水平较正常人下降，并且他们发现经过治疗达到完全缓解的患者TGF-β1水平恢复正常。这与再障患者观察到的现象是一致的。我们观察到的结果也是这样。我们推测急性白血病患者由于骨髓基质层功能异常，导致其产生TGF-β1下降，已知TGF-β1是原始造血前质细胞的潜在的直接抑制剂，而且也是造血的间接负性调控因子，所以推测白血病患者TGF-β1水平下降对原始前质细胞的负调控减弱可能会加重白血病病情。近年还发现TGF-β1通过自分泌和旁分泌的方式对白血病细胞的生长起负调控作用，这与其诱导白血病细胞凋亡有关 ［6］ ，当其浓度降低时，这种诱导作用减弱，所以TGF-β1对于白血病的发病机制可能起重要的作用。有人 ［7］ 认为TGF-β1对人原代白血病细胞可能存在诱导分化作用，通过实验发现对急性单核细胞白血病患者骨髓体外应用TGF-β1后，细胞形态与诱导前相比有明显变化，原始单核细胞、幼稚单核细胞比例明显下降，成熟细胞比例升高。所以TGF-β1 在治疗上可能存在应用前景。
在Jai Hyang Go ［8］ 所作的研究中，发现所有低度和高度恶性的B细胞淋巴瘤的TGF-β1表达是阴性或弱阳性的，滤泡淋巴瘤的肿瘤细胞中没有检测到TGF-β1。我们所作的是血清TGF-β1的测定，水平明显低于正常人，可能是细胞表达缺失或下降的结果。有研究表明自分泌的TGF-β1一定条件下可以抑制成熟B细胞的增生，并促进其凋亡，所以我们推测其水平下降可使得这种抑制减弱和凋亡减少，从而使B细胞增生。此外，也有人报道，恶性淋巴瘤患者的TGF-β受体Ⅱ表达缺失 ［8］ ，故B淋巴细胞丧失了TGF-β1对其的作用，这也是淋巴瘤细胞逃逸经TGF-β1途径负调控而得以失控性增殖从而导致恶性淋巴瘤进展的原因 ［9］ 。所以我们推测TGF-β1在淋巴瘤的发病机制中可能也起到了一定的作用，这有待实验进一步证实。
既然TGF-β1与白血病、再障及非何杰金淋巴瘤的发病机制可能均有关，其血清水平均低于正常人，而且据报道:经治疗的白血病和再障病人其血清TGF-β1水平可以上升。故推测如果应用一定剂量的TGF-β1也可能会起到治疗作用，已经有人通过实验部分证实了TGF-β1的治疗作用 ［4，7］ ，但这还有待扩大临床实验证实。
TGF-β1可以由骨髓微环境产生，同时又反作用于骨髓微环境。血液病患者骨髓微环境受损或功能异常，导致TGF-β1水平下降，这种水平下降又使得骨髓微环境受到TGF-β1的作用减少，从而加重病情。血液病人与正常人血清TGF-β1水平存在着差异，但更重要的是文献报道水平与患者的治疗状态有直接的关系:即发病期明显减少，治疗达到缓解后水平上升，所以可以设想将其作为辅助诊断和一项评价疗效的指标。此外TGF-β1在某些血液病的发病机制中起到一定的作用，开发其可能的治疗作用有待进一步进行。
参考文献
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作者单位:100730北京首都医科大学附属北京同仁医院血液科
（收稿日期:2004-01-31） （编辑秋 实）