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分子生物学研究表明:高等真核生物的基因组一般具有3万个基因，而每个细胞大约只表达其中的15%;肿瘤是一种基因异常变化的疾患。如抑癌基因P 53 ，其研究最令人瞩目。P 53 异常几乎存在于人体的所有肿瘤，但对P 53 基因及其表达产物在肿瘤发生中的具体作用等问题上，又给我们提出了更多复杂的研究任务。
1 P 53 基因产物的结构和功能
1.1 P 53 蛋白的结构 P 53 蛋白有三部分 ［1］ ，即N区:具有转录激活功能，还可与mdm-2基因产物结合;中央核心区:具有特异性DNA结合特性;C区:又分三个亚区，具有非特异性DNA结合能力等。这三部分的三维空间结构的改变与肿瘤发生发展的关系为最近研究的热点 ［2］ 。
1.2 P 53 蛋白的生物学功能 主要有细胞周期阻滞和诱导凋亡，P 53 主要引起G 1 期阻滞。在DNA损伤后，通过ATM基因使P 53 激活。在轻度DNA损伤时，P 53 诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂P 21 ，终止细胞周期，完成DNA修复;不能修复的DNA损伤时，促进bax转录，通过抑制bcl-2使之凋亡。此外，最近的研究结果表明，P 53 和P 21 的调节还可使DNA损伤的细胞阻滞于G 2 期 ［3］ 。
肿瘤抑制功能:野生型P 53 具有抑癌功能。其作用机制一是致使细胞永生化;二是通过刺激产生血管生成抑制因子抑制肿瘤演进。而突变型P 53 除了有促进肿瘤细胞生长作用外，还可与蛋白激酶C（PKC）协同作用，促进血管生成因子的表达，从而促进肿瘤的血管生成 ［1］ 。此外还有促进分化与发育、转录调节、降低突变细胞的发生率与维持基因的稳定性等作用 ［4］ 。
2 基因突变的检测
野生型P 53 基因蛋白的半衰期为6～20min，突变型P 53 蛋白的半衰期为4～12h，因此检测到的P 53 蛋白一般认为是突变型蛋白。常用的检测方法有:（1）免疫组化法;（2）PCR-SSCP法;（3）DGGE法;（4）序列分析法。但对P 53 基因进行研究时，要同时检测其上、下游基因（如P 21 和bax基因）或对其对立的基因（如bcl-2），意义更大。此外，运用显微切割技术定点对位切割病灶检测，可提高敏感度 ［5］ 。
3 P 53 与肿瘤
抑癌基因P 53 的突变、丢失、重排等异常改变是人类很多肿瘤发生、发展的重要因素。
3.1 P 53 的致癌功能 P 53 不能单独发挥抑癌作用，需与其他基因（如P 33 ）协同。包括:（1）P 53 基因突变:P 53 基因突变于大约50%的人类肿瘤，其从功能上可分为:沉默突变、丢失野生功能的突变、不显性突变、Cain-of-function、假突变。其从遗传学上可分为:①点突变（包括错义突变和无义突变）。错义突变位点广，且多见于175、213、245、248、249、273和282位点;无义突变不常见。②外显因子的丢失或内含子包含体形成。③碱基插入或丢失引起移码突变 ［1］ 。④基因重排。⑤等位基因丢失。（2）P 53 蛋白的误位
:P 53 蛋白是一种转录因子，只在核内才能发挥抑癌作用，P 53 蛋白误位于胞质，从而丧失了抑癌功能，其原因是核定位信号丢失。（3）P 53 蛋白与肿瘤病毒蛋白结合:病毒致瘤中，肿瘤病毒蛋白与P 53 结合是P 53 改变与肿瘤发生关系中最主要原因，是P 53 和肿瘤病毒致癌的共同通路。已探明可结合的肿瘤病毒蛋白的有:SV40T抗原、腺病毒E1B、EBNA5、HPV6、HBxAg等。其致癌机制是通过干扰野生型P 53 的转录调节作用、抵消P 53 致凋亡作用、阻断P 53 蛋白进入胞核，而灭活P 53 。（4）P 53 蛋白与mdm-2癌蛋白等结合:mdm-2基因是一种进化保守基因，通过与P 53 的N端结合而灭活野生型P 53 的功能。
3.2 人类肿瘤中P 53 的表达情况 P 53 基因突变后，丧失其抑癌功能而成为致癌基因，许多研究已表明P 53 在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。如食管癌等中，不典型增生时，已有P 53 轻度阳性，且随着不典型增生程度的增加表达增加，原位癌中检出率可高达70% ［6］ ;纤维性肿瘤等中，随着恶性程度的增加，P 53 表达增加;此外，与肿瘤的生长、转移、复发和预后均有密切关系 ［7］ 。
3.3 P 53 与其他基因在肿瘤中的相互作用 目前对抑癌基因的研究已由单一基因发展到对多基因协调作用和相互调节机制的研究阶段，已研究的有（1）P 53 与P 21 WAF1/CIP1:相互调节，阻滞细胞于G 1 、G 2 期 ［3］ 。（2）P 53 与mdm-2及ARF:mdm-2与P 53 蛋白的N区直接结合，解除细胞G 1 期的阻滞并重新进入细胞周期 ［8］ ;ARF与P 53 之间存在直接的相互作用关系，通过相应机制调节细胞周期。（3）P 53 与ket:ket基因 ［9］ 与人P 53 高度同源，具有P 53 的生物功能。（4）P 53 与BAI1:BAI1基因 ［10］ 是P 53 调节的靶基因，具有抑制胶质瘤的血管生成作用。（5）P 53 与PAG608:PAG608基因 ［11］ 是P 53 的靶基因中的一种，其产物的中等表达量即可使细胞核形态改变，过度表达时能诱导细胞凋亡。（6）P 53 与PACT:PACT基因产物与P 53 结合后能影响P 53 基因的特异性DNA结合功能。（7）P 53 的家族基因 ［12］ :有P 51A 、P 51B 、P 63 、P 73A 、P 73B 等，其结构与P 53 高度同源，功能上也存在非常复杂的联系。（8）P 53 与PTEN:它们的表达结果有助于判定某些肿瘤（如子宫内膜癌）的预后。
4 结语
关于抑癌基因P 53 与肿瘤关系的研究，虽然对P 53 的结构已有了明确的认识，其功能的研究也取得重要进展，但目前较注重的方面是P 53 的功能、基因间的相互调节、与其他因子相互关系、P 53 翻译后修饰与人类肿瘤形成过程及发展关系的研究 ［13］ 等方面，随着研究的不断深入，必将加深对P 53 的生物学功能和肿瘤发生发展中的作用的理解，带动最终探明肿瘤的发生机制，为肿瘤的预防、诊断、治疗及预后判断等提供确切的理论依据。
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作者单位:1 344000江西省中医药学校病理教研室
2 344000江西医学院抚州分院病理教研室
（收稿日期:2004-03-14） （编辑元 红）