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塞尼哌（Zenapax）是第一个抗白介素-2受体（IL-2R）的人源化单克隆抗体。它能特异性的与IL-2R结合，阻断T细胞的增殖活化。Zenapax在国内外应用的差异性很大，国外通常选用5个剂量Zenapax治疗，我院分别在移植术前和术后2周给予2个剂量的Zenapax治疗，进一步观察病人排斥反应发生、肾功能恢复情况。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择从2000年9月～2002年12月在我院接受首次肾移植的44例病人，男26例，女18例，年龄14～69岁，平均为45.7岁。原发疾病包括:肾小球肾炎26例，多囊肾1例，类风湿性肾炎1例，肾盂肾炎9例，高血压肾病3例，糖尿病肾病4例。术前血透时间为（7.14±7.42）个月，供肾热缺血时间为（6.03±1.35）min，冷缺血时间为（8.14±3.37）h。与髂内动脉吻合36例，髂外动脉吻合8例。HLA配型中供受者之间DR、B、A各有一位点相配。
1.2 方法 Zenapax总剂量100mg，分2次给予。每次50mg，15min内滴完。首次剂量于移植前2h给予，第二剂量于移植后14天给予。所有患者术后给三联免疫抑制治疗，并加用百龄胶囊。环孢素A（CsA）用量为4～6mg/（kg·d），骁悉（MMF）用量为1.5～2g/d或硫唑嘌呤（AZA）用量为1～2mg/（kg·d），强的松（Pred）用量为30mg/d，以后逐月递减，维持用量为10mg/d。患者肝损严重时，将CsA及时切换为普乐可复（FK506），用量为0.05～0.1mg（kg·d）。
1.3 统计学方法 所有数据是用SPSS软件处理。多样本均数的比较用F检验。
2 结果
2.1 住院时间 平均为（42.96±28.97）天。
2.2 肾功能恢复时间 平均为（17.38±13.31）天。
2.3 急性排斥的发生情况 急性排斥者有3例，占6.82%。急性加速排斥1例，细胞性排斥2例，均经B超和穿刺活检证实。第一次排斥发生时间为10天、40天、60天，平均36.7天。甲强逆转者无，ATG逆转者有3例。
2.4 感染发生率 肺部感染5例，包括耐药金葡菌感染1例，CMV感染2例，霉菌性肺炎1例，克雷伯杆菌感染1例。泌尿系感染6例，伤口延期愈合2例，伪膜性肠炎1例。
2.5 急性肾小管坏死 ATN的发生9例，规律血透后移植肾功能在1个月时均恢复正常，1例死亡。输尿管膀胱吻合口瘘1例，脑梗塞1例。
2.6 细胞因子释放综合征 无发热、头痛、急性肺水肿表现，难控制的高血压有2例，肾移植术后1周时出现，皆因二者原发病为高血压肾病。
2.7 肾移植后各项指标的变化 见表1。淋巴细胞变化分分析:使用Zenapax前后，淋巴细胞变化差异无显著性（P>0.05）;血肌酐变化分析:肾移植后1周与术后3个月、1年血肌酐值差异有显著性（P<0.05）;血CsA变化分析:肾移植后1周与移植后1个月、3个月、1年血CsA差异有显著性（P<0.05），6例病人因CsA的肝毒性而切换为FK506，未计入内。
表1 肾移植后各项指标的变化 （略）
2.8 预后 1年人/肾存活率分别为95.45%/95.45%。2例死亡的病人年龄超过50岁，病史均为糖尿病肾病，术后出现ATN同时合并排斥反应，1例术前有十二指肠溃疡病史，使用ATG冲击后，出现上消化道大出血而手术治疗，1例出现下消化道出血，最后均死于肺部和伤口感染，呼吸和心脏功能衰竭。
3 讨论
Zenapax（Dacliximab，人同源化抗Tac，HAT）是以MAT（一种小鼠IgG2a单克隆抗体）通过基因工程合成的人同源化单克隆抗体，与活化的人T细胞和B细胞所表达的IL-2R中的Tac亚单位结合。由于Zenapax与高亲合力的IL-2R结合，从而阻断了IL-2的活化效应，抑制IL-2介导的T淋巴细胞激活和增殖，从而抑制了细胞性排斥反应。
国外报道第1年尸肾移植中急性排斥的发生率超过20%，而术后第1个月内急排的发生率高达30%～50%。有报道研究两剂量的Basiliximab（人鼠嵌合型的单抗）在尸肾移植应用时发现，6个月时Basiliximab组活检证实急排发生率为29.8%，明显低于对照组44%，用抗体治疗的耐激素性排斥反应为10%，明显低于对照组23.1% ［1］。本研究中急排发生率为6.82%，1例于术后10天出现血管性排斥反应，2例在术后40天、60天出现活检证实的细胞性排斥反应，第1次排斥时间平均为36.7天。急排发生率低的原因，考虑同时与骁悉（MMF）或FK506的应用有关。用ATG逆转的为6.82%，低于国外结果。本研究表明抗CD25单抗不是绝对的抑制细胞性排斥反应的发生，而是减轻其发生率和发生程度。用ATG能逆转的原因，表明细胞排斥反应的发生除CD25之外还存在旁路机制，如IL-15通路，ATG对活性T细胞的强大免疫杀伤作用。Zenapax治疗急排的良好效果反映了Zenapax与CsA、FK506钙调蛋白抑制剂的互补作用模式，CsA、FK506阻断IL-2基因活化，Zenaˉpax封闭IL-2对T细胞的刺激作用 ［1］。
本研究中肺部感染的发生率为11.36%，其中CMV感染4.54%，1例发生在急排和用ATG逆转的病人，真菌感染2.27%，泌尿系感染的发生率为13.64%，国外报道5个剂量Zenapax组肺炎发生率为6%，CMV感染18%，真菌感染 9%，泌尿系感染的发生率为40%，与对照组相比差异无显著性，说明Zenapax并不增加感染等免疫抑制剂的毒副作用 ［2］ 。本研究中肺部感染的发生率高与病人年龄大（超过50岁）、心功能不全有关。其他感染的发生率低可能与Zenapax使用剂量小、疗程短有关。控制CMV的T细胞表面仅表达IL-2R的β、γ链，这些细胞的增殖与分化不被Zenapax所影响，故Zenapax不增加CMV感染的发生率 ［1］ 。Zenapax不直接溶解杀伤T细胞，这可从使用前后淋巴细胞数量无明显改变证实，因此它不会引起细胞因子释放综合征，如发热、头痛、肺水肿及高血压表现，说明其耐受性好。急性肾小管坏死（ATN）可使移植肾功能延迟恢复（DGF），易诱发急性排斥的发生，影响移植肾的长期存活。有报道在DGF的病人中，使用Zenapax治疗能减少急性排斥的发生，1年急排的发生率明显减少为28%，1年人/肾存活率为98%/82%，较对照组明显提高 ［3］ 。本研究中9例ATN病人，2例死亡，2例出现急性排斥，急排发生率为22.2%，1例为血管性排斥，1例为细胞性排斥，治疗应用Zenapax+小剂量CsA+MMF2g/天+Pred，1年人/肾存活率为77.78%/77.78%，我们认为小剂量CsA减少了肝肾毒性，Zenapax与MMF合用安全、可靠，无药代动力学相互作用，无肝肾毒性，减少了急性排斥的发生。国外报道为避免环孢素等钙调素抑制剂的毒副作用，将Zenapax+MMF+Pred联用，同样能降低急性排斥的发生 ［4］ 。
Zenapax半衰期长，约为20天。国外多用5个剂量的Zenapax，流式细胞学的方法检测外周血中淋巴细胞的IL-2R饱和在移植后4个月达到完全，以后逐渐恢复 ［4］ 。用2个剂量的Simulect可阻断97%的外周血中淋巴细胞的IL-2R达30～45天 ［5］ 。两剂量Zenapax可使移植患者循环血中含游离IL-2Rα的淋巴细胞数目在移植后70天控制在1.6%以下，84天为8.6%，因此选择两剂量Zenapax用于急排的发生，可达到最佳经济-效用学目的，为患者减轻负担。本研究表明，Zenapax是一种有效的免疫抑制剂，用药方案简单且疗程短，明显降低急性排斥的发生，并且临床用药安全，耐受性良好。
参考文献
1 Nashan B，Moore R，Amlot P，et al.Randomised trial of basiliximab verˉsus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipˉients.Lancet，1997，350:1193-1198.
2 Nashan B，Light S，Hardie L，et al.Reduction of acute renal alograft reˉjection by Daclizumab.Transplantation，1999，67:110-115.
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5 Kahan B，Rajagopalan P，Hall M，et al.Reducton of the occurrence of aˉcute cellar rejection among renal allograft recipients treated with Baslixˉimab，a chimeric anti-interleukin-2-receptor monocloal antibody.Transplantation，1999，67:276-284.
（收稿日期:2004-07-30）
作者单位:100020首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科
（编辑秋 实）