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1 改善胆碱能神经传递
其理论基础是基于AD的胆碱能缺乏学说，近30年的研究表明:AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因。因此，期望通过补充乙酰胆碱前体，抑制胆碱脂酶活性，应用胆碱受体激动剂这三项举措来补偿AD病人脑内乙酰胆碱的缺乏。胆碱脂酶抑制剂（AchE-Ⅰ）为目前最有希望的药物，可提高脑内胆碱能水平。胆碱酯酶抑制剂通过减少突触间隙处胆碱酯酶对突触前神经元释放的乙酰胆碱的水解，增加了此处乙酰胆碱的含量，因此对该症有一定疗效。抗胆碱酯酶类药在抑制胆碱酯酶的作用机制上互有不同，可逆性抑制剂，如他克林（tacrine）和多奈哌齐（donepezil）可与乙酰胆碱酯酶结合，竞争性抑制酶-乙酰胆碱复合物的形成;假性不可逆抑制剂，如rivastigmine并不直接抑制酶-乙酰胆碱复合物的形成，而是直接减弱酶的活性;这类药物的作用期不仅与其作用机制有关，而且受酶再合成速率影响，抗胆碱酯酶药的选择性也有所不同，如他克林和毒扁豆碱（physostigmine）可抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，而rivastigmine和多奈哌齐仅选择性抑制乙酰胆碱酯酶。
1.1 毒扁豆碱 属叔胺类药物，为非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂。在一项多中心临床研究中 ［3］ ，病人使用其控释制剂，剂量为36mg/d，每日2次，连续24周，结果显示，4.1%的用药者认知功能改善，3.7%临床症状好转，但有57%因不良反应而退出试验，主要表现为恶心、呕吐等消化道不良反应，眩晕达1/3。目前此药还未被批准用于老年痴呆症 ［3］ 。
1.2 他克林 亦为一非选择性可逆性抗胆碱酯酶药，1993年即获批准用于治疗老年痴呆症。此药半衰期为2～4h，因而需每日4次给药。在一项为期30周的临床试验中，663例病人在用药160mg/d后，其中5.9%认知功能改善，5.7%全身症状好转，但有55%因不良反应退出试验，其主要不良反应为无症状性转氨酶升高。有报道称，在12000例用药者中有29%出现高转氨酶血症，另有28%出现恶心呕吐，14%出现腹泻。目前很少有人用此药治疗 ［4］ 。
1.3 多奈哌齐 是一可逆、选择性抗胆碱酯酶药，已于1996年上市用于治疗老年痴呆症。与前两药相比，此药外周抗胆碱酯酶活性较小，半衰期较长，仅需每日1次给药。1291例病人以5～10mg/d剂量，用药24周，其中4.1%认知功能改善，6.3%全身症状好转，只有16%退出试验，主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻，有14%失眠。因该药服用方便，耐受性好，目前使用较多 ［5］ 。
1.4 敌百虫（trichlofon） 原为杀虫药，本身并无抗胆碱酯酶活性，水解后成敌敌畏，为一假性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一项为期26周、有408例病人参加的高剂量临床研究中，认知改善者占4.1%，不良反应为腹泻（18%）和腿部肌肉痛性痉挛（9%） ［6］ 。
1.5 rivastigmine 为一相对选择性的假性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，作用期约10h。一项随机临床研究中，1424例病人分别使用低剂量（1～4mg/d，每日2次）、高剂量（6～8mg/d，每日2次）和安慰剂，结果，高剂量组有5.4%认知功能改善，但有35%出现消化道症状，如恶心、呕吐和厌食，10%～20%体重增加。此药现已获准上市 ［7］ 。
1.6 eptastigmine 为毒扁豆碱的氨基甲酸酯衍生物，是一可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。一项涉及700例病人的为期24周的临床随机试验表明，认知功能改善率达3%，症状好转率达5%，不良反应为剂量依赖性粒细胞缺乏（6%）、心动过缓（3%）和腹痛（3%） ［8］ 。
胆碱酯酶类抑制剂可在明确诊断后的任何时候使用，尽管其疗效有限，仍适用于轻、中型病例。这类药物疗效相似，但不良反应差别较大。大剂量疗效较好，但副作用也大，故推荐逐步加量至最大耐受量。在病人因不能耐受其不良反应而停药时，应警惕病情的恶化。
2 促代谢药物
这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，增加神经元代谢，起到增加神经信息传导，改善智能的治疗作用。（1）脑复康、脑复新和脑活素可提高脑组织内腺苷酸激酶活性以及大脑ATP/ADP比值，促进信息传递。（2）都可喜可提高动脉血氧，对老年脑萎缩性痴呆疗效好，值得临床推广应用 ［9］ 。新近研制的奈非西坦被认为更安全有效。现该药正进入Ⅱ期临床、随机、对照、双盲、多中心试用期。
3 激素疗法
研究发现，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女的发病率。目前的分析性流行病学研究一致认为，绝经期雌激素替代治疗可以降低妇女罹患AD的危险性，推迟发病年龄 ［10］ ，口服雌激素治疗可以使AD患者的临床症状、体征显著好转，一般3周即可见效。以记忆力、时间空间定向力和计算能力的提高更为明显。而一旦停药，症状、各项评定指标又迅速恢复到未治疗前的水平。临床试验表明其仅能起到减轻症状、延缓病情进展的目的。但所获得结果提供了更可信的实验证据，还需进行多中心的样本含量足够、随机、双盲、安慰剂对照的干预实验，以最终证实AD与雌激素的因素关系。
4 抗炎治疗
近来有大量的证据表明，AD的组织破坏与炎症反应和免疫机理有关，因此提出了用抗炎药物（尤其是非甾类抗炎药物）治疗，以延缓AD组织破坏的进程或预防疾病的发生，临床上常用的非甾体抗炎药物有阿司匹林、消炎痛、萘普生等，伴随着此类药物使用年限增加，患AD的危险性下降。此外，哪些非甾体类抗炎药物能够到达脑内、哪种药物联合运用对AD的治疗有用，还需要进一步的研究 ［11］ 。
5 抗氧化剂
自由基被认为参与AD病人脑细胞的死亡过程，因此抗氧化剂有治疗AD的作用，维生素（Vit）E可降低脂质过氧化，在海马细胞中保护细胞对缺血的耐受，还有VitC、β-胡萝卜素和银杏制剂。近来研究发现褪黑素（MT）是一种强烈的内源性抗氧化物质，它是松果体分泌的主要激素，MT分泌减少导致机体衰老，促使一些老年相关性疾病的发生 ［12］ 。
6 抗淀粉样蛋白
AD的病因有“淀粉样蛋白连锁学说”。认为老年斑的形成始于β-淀粉样蛋白（β-AP）的沉积，其毒性导致突触、轴索损伤，继而神经细胞变性凋亡。因此阻止淀粉样蛋白的合成、沉积的药物在AD的治疗中是很有潜力的，如Vit E，此外有刚果红、烟酸尚处于动物实验阶段，这些基础性研究已成为药物开发的目标 ［13］ 。
7 钙通道阻滞剂
其应用是根据神经细胞变性过程中有细胞内钙离子浓度的增高、钙超载导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶，触发细胞功能丧失凋亡，动物实验表明钙离子拮抗剂维拉帕米可以改善AD模型动物的行为障碍 ［14］ 。
综上所述，现今AD的药物治疗的研究是多方面的，一致共识是应该及早开始各种探索性药物治疗来干预病情进展，首选胆碱脂酶抑制剂亦可采用联合疗法，同时应用抗氧化剂、促代谢药。应用雌激素尚有争议，非甾体抗炎药治疗AD有待证实。总之，目前对AD的治疗已成为世界药物开发研究的热点，大规模、多中心、跨国的临床试验也在不断进行中，相信对痴呆的治疗前景是乐观的。
参考文献
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8 Imbimbo BP，Lucca V，Lucchelli F，et al.A25-week placebo-con-trolled study of eptastigmine in patients with Alzheimer's disease.Alzheimer Dis Assol Discord，1998，12:313-322.
9 王秀英.都可喜治疗老年性痴呆71例观察.实用老年医学，1993，7（3）:136-1376.
10 洪霞，张振馨，李辉.雌激素与阿尔茨海默氏病.中华神经科杂志，1998，31（3）:173-1757.
11 彭国光，董为伟.阿尔茨海默氏病的抗炎治疗进展.国外医学·精神病学分册，1998，25（4）:228-2318.
12 张庆柱，张均田.褪黑素在神经精神疾病中的作用.国外医学·生理病理科学与临床分册，1998，18（4）:362-3659.
13 Walsh DM，Klyubin L，Fedeeva JV，et al.Naturaly secreted oligomers of amyloidβprotein potently inhibit hippocampal long-term potentia-tion in vivo.Nature，2002，416:535-540.
14 张新卿，闵宝权，王育琴.阿尔茨海默氏病的药物治疗.中国新药杂志，1999，8（3）:153-156.
作者单位:100035北京市药品检验所
（收稿日期:2004-10-27）