点击显示 收起
血管性痴呆（Vascular Dementia，简称VD）由于缺血或出血性脑血管病以及全脑缺血、缺氧引起的认知障碍。以记忆、认知功能缺损为主，可伴有语言、运动、视空间及人格障碍等。根据流行病学调查，在我国VD约占老年痴呆的60%。由于VD的生活能力下降，严重威胁着老年人的健康和生存质量，给家庭和社会造成了巨大负担，所以VD的各方面研究日益受到医学界的重视，特别是在细胞和分子机制水平上的研究日渐进展，本文就此作一综述。
1 胆碱能系统
近年来，大量研究表明胆碱能系统与记忆的形成和贮存密切相关。实验性研究:表现在血管性痴呆大鼠中可发现脑组织乙酰胆碱合成酶（ACHE）活性明显升高［1］，胆碱乙酰转移酶（CHAT）免疫组化表明海马CAI区CHAT免疫反应阳性神经元和纤维数量明显减少，与大鼠的学习记忆障碍程度呈正相关［2］。大鼠缺血再灌后ACH浓度下降，含量降低［3］。同时给予拟胆碱能药物能改善学习记忆功能。许多研究证明，记忆突触即为胆碱突触，胆碱能神经通路本身即参与构成记忆痕迹。隔核-海马的传导通路与空间识别、工作记忆有关，大细胞基底核—大脑皮质的传导通路与学习过程的调制、参照记忆有关。这些部位的损伤可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩，胆碱能传导通路受损，从而引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍［4］。因此，血管痴呆的记忆功能障碍与中枢胆碱能系统有着必然的联系。
2 氨基酸
中枢神经系统（CNS）中作为神经递质的游离氨基酸分为兴奋性氨基酸（EAA）和抑制性氨基酸（IAA）这两类氨基酸通过各自的受体相互作用，共同维持着人体正常的神经生理活动。它们分别以GLU和GABA为代表，作为神经递质调控学习记忆功能，GLU/GABA是继胆碱能神经递质后研究的新领域。
2.1 哺乳动物脑内含有大量EAA—R 分为：NMDA受体、AMPA受体、KA受体、L—AP4受体及亲代谢受体，后四类合并称为非NMDA受体。脑缺血后，ATP水平迅速下降，导致GLU逆向转运增强，含量急剧升高。GLU的过度积累刺激NMDA受体、AMPA受体、KA受体，使Na+和Ca2+大量内流，引起细胞肿胀、神经元死亡。NMDA受体在缺血性脑损伤中作用的确立主要基于其可引起细胞内Ga2+超载，引起DNA、蛋白质和磷降解，生物磷脂降解产生的花生四烯酸，在代谢中生成具有高反应的氧自由基，破坏生物膜。且经研究表明NMDA拮抗剂可以减少动物局灶性脑缺血的梗塞范围［5］。AMPA-/KA受体在缺血性脑损伤中的作用主要缘于其兴奋毒性，依据主要有(1)脑缺血时可引起胞外H+增加，可直接增加AMPA-/KA受体介导的神经毒性：(2)脑缺血后GluR2/GluR-B亚基表达降低及GluR4/GluR-D表达增加，使AMPA受体对Ca2+和Zn2+通透性升高，导致其神经毒性增强［6］：且AMPA受体拮抗剂对缺血后海马神经元迟发死亡有保护作用［7］。但有疑问的是由于缺血性脑损伤常见于主要由轴突和少树突细胞组成的有髓鞘纤维束，而兴奋性毒性损伤主要见于由神经细胞胞体和树突组成的皮质和海马等脑区。所以，兴奋性氨基酸毒性作用尚不能解释全部缺血性脑损伤。
2.2 GABA在中枢神经系统作为抑制性神经递质发挥效应 现有许多研究表明GABA参与脑海马组织缺血/再灌注所导致迟发性神经元损伤。GABA可能通过两方面机制引起海马迟发性神经元损害。(1)GABA受体的改变：脑缺血/再灌注早期，GABA能中间神经元易化增强；且由于海马Ach含量减少对GABA释放抑制降低，使局部GABA释放增加，由于GABA长时间增加的作用，可能会使GABA受体部分去敏感，抑制效应衰减。另外，细胞外GABA增加可通过减低GABA介导的Cl-内流使GABA受体下调节，引起去抑制和兴奋性氨基酸释放。(2)GABA数量减少和CAL区内源性抑制降低；脑缺血/再灌注后，海马GABA递质为先高后降低。海马内抑制性递质GABA的减少，意味着海马内源性抑制的降低，而致海马迟发性神经元损害，总之，GABA含量减少、海马内源性抑制降低、兴奋-抑制失衡，可能是脑缺血/再灌注后海马迟发性神经元损伤的原因之一。
3 氧自由基
脑组织是最容易受氧化损伤的组织，主要是因为其对氧的高度依赖性及含有丰富的不饱和脂肪酸，而后者是自由基连锁反应和脂质过氧化作用底物。大鼠脑缺血再灌流的急性期可产生大量的自由基，其对脑组织的损害集中表现为对生物膜的攻击。脑血管是自由基最先攻击和损伤最严重的组织，另外还引起迟发性神经元的损害，自由基连锁反应主要攻击灰质的神经元等富含脂质的脑细胞，引起细胞膜的磷脂破坏降解而变性失能，细胞膜的通透性增加，神经元发生细胞毒性水肿和兴奋性递质释放，同时神经元的各种生物酶丧失活性，溶酶体膜裂解，大量溶酶溢入细胞浆，促使神经元发生自溶。脂质过氧化发生“瀑布状”连锁反应，同时伴随微循环障碍，致使大量神经元损害。
自由基的大量产生，体内抗氧化剂被自由基大量消耗，而反应所产生的自由基又超过了体内清除能力，缺血组织中自由基急速蓄积，必然进一步攻击其他细胞的生物膜结构，造成更多的细胞坏死，半暗带区进一步恶化，梗塞范围迅速扩展。
在实验动物的研究中，较常用的是检测MDA及SOD的含量。脂质过氧化物丙二醛（MDA）是脂质过氧化物的分解产物，其含量在一定程度上反映组织细胞损伤的程度，作为一种重要的大分子交联它能交联蛋白质与核酸，使DNA发生突变，影响信息传递、转录和复制，从而导致蛋白质合成能力的下降或合成蛋白质功能紊乱。超氧化物歧化酶（SOD）是自由基清除剂的关键酶。多数动物实验结果支持SOD可以减轻缺血性脑损伤的程度。SOD对脑缺血的保护作用可以主要是通过调节脑血管功能实现的，如研究显示SOD增加再灌注脑缺血模型尾状核rCBF，能减轻缺血后脑血管通透性，减轻脑组织水和盐含量，并降低BBB通透性。
4 神经细胞凋亡
神经元凋亡研究近几年受到高度重视，它可能涉及到脑血管的发病机理。现有研究表明：在缺血早期（数分钟至半小时），由于谷氨酸受体过度激活，胞内Ca2+超载，自由基增加造成线粒体损伤，出现神经元和胶质细胞的快速死亡，而迟发性神经元损伤（DND）缺血数天才出现，近期研究提示其可能是凋亡。目前证实凋亡参与缺血细胞死亡的证据主要有：一在生物学、形态学、TUNEL染色特征上均有研究证实缺血神经元出现凋亡特征；二凋亡最特异的分子标志之一是caspase激活，已有研究证实在局灶脑缺血后数小时皮层和纹状体神经元有caspase-3激活［8］；三遗传学或药理学干预选择性阻断凋亡的级联过程具有保护缺血脑细胞死亡的作用：如Bcl-2的过量表达及剔除促凋亡基因bax都可减小局灶性脑缺血的梗塞区［9］，脑室内注入caspase抑制剂可减小脑缺血后的梗塞区［10］，这是凋亡参与缺血脑细胞死亡最有力的证据。
脑缺血后凋亡发生的机理目前尚不清楚，可能是氧自由基产生，损伤膜（脂类溶解）线粒体和DNA，继而引起Caspase中介的细胞死亡（凋亡）。
5 海马Ca2+、CaM、CaMPKⅡ
海马组织是参与学习和记忆功能的重要部位，该神经细胞内Ca2+、CaM和CaMPKⅡ与学习、记忆的关系，已有较确切报道，（Ca2+）I为胞浆第二信使，与钙调蛋白CaM结合成Ca2+CaM合物后，进一步激活CaMPKⅡ，CaMPKⅡ亚静息状态时，存在自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态，激活后CaMPKⅡ迅速发生自身磷酸化，转变为非Ca2+依赖状态，此自身磷酸化可使CaMPKⅡ保持先前激活Ca2+信号的信息，即使胞内Ca2+水平恢复基础状态，Ca2+仍维持催化活性，故CaM和CaMPKⅡ的作用被认为是记忆形成和存储的分子机制之一。
6 IL-1β、TNF-α
炎性机制在缺血性脑血管病发病机制中的地位日益受到重视。越来越多资料表明，炎症反应在急性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用，以炎性细胞因子和IL-1β在缺血和再灌注引起炎症反应中的局部表达为特征。脑缺血和再灌注时，内皮细胞、神经元等在局部被激活，通过释放两种关键的炎性因子TNF-α和IL-1β触发炎症反应，引起其他细胞因子与炎性代谢产物一起促使白细胞迁移至组织损伤区，导致血管再闭塞，引发“无再流”现象。白细胞还可以产生蛋白水解酶和其他效应分子，引起神经元的直接损伤。关于炎性因子在神经损伤中的作用主要依据有：局灶性脑缺血和再灌注损伤时IL-1βmRNA表达及TNF-α水平增高；给予TNF-α和IL-1β拮抗剂对局灶性缺血模型具有保护作用［11，12］。提示炎性机制可能在VD的发病机制中起重要作用。
7 内皮素ET-1、降钙素CGRP
神经肽是具有生物活性的多肽，主要起神经调解作用，并在脑内发挥多种生理和药理作用。ET是由脑内胶质、血管内皮细胞分泌目前认为是最强的缩血管肽，ET在缺血性脑血管疾病发病过程中的作用主要为：作用于脑血管的缩血管作用和神经细胞的毒性作用，即ET通过血管进一步收缩痉挛，加重脑缺血外［13，14］，还可能对脑神经元或神经胶质细胞造成直接损害［15］。
8 一氧化氮（NO）
一氧化氮（NO）在中枢神经系统中起信使和递质样作用，调节脑血流，对神经元具有保护作用。但脑内NO的过量释放对其周围神经元有毒性作用。在脑缺血的各个阶段，NO产生均有增加，其可能机制是激活了细胞内局部nNOS，产生过多NO与过氧化物反应生成过硝酸盐，造成蛋白质、核酸、脂质膜损伤，从而具有神经毒性［16］。各种研究提供证据：全脑缺血后，星形胶质细胞表达NOS，产生神经毒性的NO［17］，短暂局灶脑缺血大鼠、缺血培养神经元细胞及星形胶质细胞中，应用尼莫地平减少硝酸盐/亚硝酸盐以及抑制NOS活性，均对神经元有保护作用。
9 单胺神经递质
脑组织单胺神经递质与VD的发生、发展是否有关系目前还不十分清楚。VD患者脑组织缺血、缺氧，能量消耗，神经元代谢异常，ATP生成减少，细胞内外离子环境的紊乱等异常突触结构破坏，可能引起单胺神经递质的释放异常。但其在VD形成中的作用有待进一步研究探讨。综上所述，血管性痴呆的基础性研究在近年来取得了一定的进展，但是大部分工作还比较初浅，还有待于进一步深入研究。
【参考文献】
1 袁冬平，方泰惠.银杏叶片对血管痴呆大鼠的MDA、SOD及AchE的影响.南京中医药大学学报，2004，20（1）：40.
2 范文辉，刘之荣.血管性痴呆的动物模型及其胆碱能机制研究.第三军医大学学报，2000，22（4）：314.
3 OU Scremin,DJ Jenden.Time-dependent changes in cerebral choline and acetylcholine induced by transient global ischemia in rats.Stroke,1991，22(5):643-647.
4 Timo Erkinjuntti,Gustavo Roman.Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment.Stroke,2004，35(4):1010-1017.
5 Simon RP,Swan JH,Griffiths T,et al.Blockade of N-methyl-D-aspartate receptors may protect against ischemic damage in the brain.Science，1984，226(4676):850-852.
6 Plelgrine-GiampietroDE,GorterJA,et al.TheGluR2(GluR-B)hypothesis:Ca2+-permeale AMPA receptors in neuroiogical disorders.Trends Neurosci，1997,20:464-470.
7 Shrardow MJ,Nielsen EO,Hansen AJ,et al.2,3-Dihydroxy-7-sulfamoyl-benzo(F)quinoxaline:aneuroprotectant for cerebral ischemia.Science，1990，247(4942):571-574.
8 Namura S,Zhu J.Activation and cleavage of caspase-3 in apoptosis induced by experimental cerebral ischemia.Jneurosci,1998,18:3659-3668.
9 Martinou JC,DauphinM,Staple JK,et al.Overexpression of BCL-2 in transgenic mice protects neurons from naturally occurring cell death and experimental oschemia.Neuron，1994，13(4):1017-1030.
10 Hara H,Friedlander RM,Gagliardini V,et al.Inhibition of interleukin 1beta converting enzyme family proteases reduces ischemic and excitotoxic neuronal damage.Proc Natl Acad Sci USA，1997，94(5):2007-2012.
11 Yamasaki Y,Matsuura N,Shozuhara H,et al.Interleuki-1 as a pathogenetic mediator of ischemic brain injury.Stroke,1995,26:676-680.
12 Barone FC,Arvin B,White RF,et al.Tumor necrosis factor-:a mediator of focal ischemic brain injury.Stroke,1997，28:1233-1244.
13 Lee ME.Expression of the prtent vasoconstrictor endothelin in the human central nervous system.Clin Invest,1990,86:1141-1143.
14 Jones CR.Autoradiographic visualization of the binding sites for［125］endothelin in rat and humanbrain.NeurosciLett,1989,97:276-279.
15 Boulanger C,Luscher TF.Release of endothelin from the porcine aorta:inhibition by endothelium-derived nitric oxide.Clin Invest,1990,85:587.
16 Eliasson MJ,Huang Z,Ferrante RJ,et al.Neuronal nitric oxide synthase activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural damage.Jneurosci,1999,19:5910-5918.
17 Mitsutoshi Endoh,Kenneth Maiese,John Wagner.Expression of the inducible form of nitric oxide synthase by reactive astrocytes after transient global ischemia.Brain Research,1994,651:92.
作者单位： 336000 江西宜春，宜春市第二人民医院内三科
(编辑：文 静)