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【摘要】 寻找具有抗肿瘤活性的天然成分是药学工作者研究的热点及新药研究开发的重要领域。本文综述了1年来我国药学工作者们所发现的新的具有抗肿瘤活性的天然化合物，就化学结构而言它们包括蛋白质（肽）、多糖、生物碱、黄酮等生物成分。从来源分析，它们来自中草药（植物）、海洋生物以及微生物等。
【关键词】 天然产物 化学成分 抗癌活性 研究 进展
抗肿瘤药物的探索一直是新药研究开发的热点之一。从中草药及天然产物中寻找具有抗肿瘤活性的化学成分是新药研发的重要思路和手段。随着科学技术的不断进步和我国经济实力的增强，科研经费投入的增加，该领域的工作成绩取得了长足的进步，新发现的具有抗肿瘤活性的天然“药物”不断出现。按照化学结构区分它们可以包括生物碱、黄酮、蛋白质（肽）、多糖等。按照来源区分它们可以来自陆地、海洋，来自植物、动物等。本文将对我国近1年来新发现的具有抗肿瘤生物活性的天然化合物的研究工作进展做一综述。
1 来自中草药及植物的活性成分
从全球来看，寻找“天然药物”最大的资源还是植物。在我国由于中草药所具有的独特的优势，所以每年从中草药及植物中分离得到的具有抗肿瘤活性的成分最多。半夏［Pinellia ternata(Thunb.)Breit.］、桑寄生［Loranthus parasiticus (L.)Merr.］、槐角（Sophora japonica L.）、香加皮（Periploca sepium Bge.）等均为中草药。近来的研究从中发现了（新的）具有抗肿瘤活性的化学成分。
用凝胶柱层析分离半夏（鲜药材）纯化的粗总蛋白得到三个蛋白组分，体外实验证实这三种蛋白组分均具有抗肿瘤活性。其中，氯化钠洗脱部分的浓度为0.025～0.1mg/ml时对人肝癌细胞Bel-7402的生长抑制率为27.79%～47.88%［1］。用Sephadex G100分子筛对桑寄生蛋白成分进行初步分离，首先得到大分子组分a和小分子组分b，进一步用CM-Sepharose Fast Flow对大分子组分分离，得到4个部分的纯化蛋白，其中蛋白组分Ⅱ（分子量为31000～33000左右，包括两个蛋白或亚基）对Bel-7402细胞体外生长有抑制作用，其IC50为6mg/ml［2］。另外，采用硫酸铵分级沉淀和酸化的Sepharose-4B亲和层析分离得到了桑寄生凝集素，体外试验显示该凝集素对Bel-7402细胞和人胃癌细胞MGC-823均有细胞毒作用，其IC50分别为24.2μg/ml和20.9μg/ml［3］。在对中药槐角化学成分研究中分离得到了9个异黄酮类化合物，其中化合物genistein有明确的抗肿瘤活性，其浓度为10μg/ml时对人肺腺癌细胞A549和胃腺癌细胞BGC-823的生长抑制率分别为35.63%和39.72%［4］。在对中药香加皮的研究中发现，从该药材的干燥的根皮中分离得到的杠柳苷元（periplogenin）具有抗肿瘤活性，其浓度为40μg/ml时对人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制率为88.3%［5］。
重楼（Rhizoma Paridis）是具有肿瘤治疗作用的一味中药，经常参与中药抗肿瘤方剂的配伍。其来源包括七叶一枝花Paris polyphylla Smith.var.chinensis (Franch.) Hara和云南重楼Paris polyphylla Smith.var.yunnanensis (Franch.) Hand.-Mazz。在近期一项研究中，从云南重楼醋酸乙酯及正丁醇提取物（具有明确的抗肿瘤活性）中分离得到了8个化合物，包括聚炔类化合物和甾体皂苷类化合物，它们均具有程度不等的抗肿瘤活性。其中聚炔类化合物falcarindiol浓度为30μg/ml时对人宫颈癌细胞Hela的生长抑制率为43.3%；化合物Ⅲ偏诺皂苷元-3-O-α-阿拉伯糖（1→4）-［α-L-吡喃鼠李糖（1→2）］-β-D吡喃葡萄糖苷，化合物Ⅳ薯蓣皂苷元-α-L-吡喃鼠李糖（1→2）-β-D吡喃葡萄糖苷和化合物Ⅷ薯蓣皂苷dioscin浓度为30μg/ml时，对Hela细胞的生长抑制率分别为94.7%、82.6%和82.6%［6］。在一项对重楼同属植物南重楼Paris vietnamensis的研究中分离得到了10个皂苷类化合物。其中化合物Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ具有细胞毒活性，并以化合物Ⅳ 25（R）薯蓣皂苷元-3-O-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基（1→4）［α-L-鼠李吡喃糖基（1→2）］-β-D-葡吡喃糖苷活性最强，其浓度为0.1μg/ml时对人肝癌细胞HepG2和人胃癌细胞SGC-7901的生长抑制率分别为54.17%和62.88%［7］。兰科植物石仙桃Pholidota chinensis Lindl.常与中药材石斛相混，近来在一项对其同属植物云南石仙桃Pholidota yunnanesisi Rolfe.的研究中分离得到了4种9,10-二氢菲类化合物均显示出对肿瘤细胞有杀伤活性，其中化合物Ⅰ和Ⅳ活性较强，它们对HepG2细胞的IC50分别为25.49μmol/L和29.13μmol/L，同时发现他们能够将细胞阻滞于G2/M期并诱导其凋亡［8］。卫矛科植物南蛇藤Celastrus orbiculatus Thunb.的硕果常作为中药合欢Albizia julibrissin Durazz的花使用。在对南蛇藤同属植物粉背南蛇藤Celastrus hypoleucus的研究中分离得到了1个新的三萜化合物，齐墩果-12-烯-3β-6α-二醇，该化合物作用24、48、72h对人结肠癌细胞RKO的IC50分别为19.21μg/ml、12.20μg/ml和8.59μg/ml，同时具有干扰细胞周期和诱导细胞凋亡的作用［9］。
另外，近期还从娃儿藤Tylophora floribunda Miq.［10］、绿升麻Actaea asiatica Hara.［11］以及Berlandiera lyatra［12］等植物中分离得到了几种具有细胞毒活性的化合物。在娃儿藤中分离得到的异去羟基娃儿藤宁浓度为1×10-5mol/L时对BGC-823 细胞和人白血病HL-60细胞的生长抑制率均在90%以上。在绿升麻中分离得到的化合物25-脱水升麻醇-3- O-β-D木糖苷和25-酰升麻醇-3-O-β-D木糖苷浓度为30μg/ml时对Hela细胞的生长抑制率分别为74.0%和79.3%。在Berlandiera lyatra中分离得到的3α-环氧短小伯兰菊素和短小伯兰菊素对人肺腺癌细胞NCI-H460、神经系统肿瘤细胞SF-268及乳腺癌细胞MCF-7的IC50分别为3.3μmol/L和16.1μmol/L、3.1μmol/L和20.8μmol/L以及2.7μmol/L和15.4μmol/L。
2 来自海洋生物的活性成分
海洋药物是天然药物中的一个重要的组成部分，丰富多样的海洋生物是天然药物创新研究的宝贵资源。海洋生态环境的特殊性（高盐度、高压、缺氧、避光等），“练就了”海洋生物独特的代谢途径，从而使得大多数海洋生物能够提供化学结构新颖，生物活性显著的化合物。因此从海洋生物中寻找活性成分为大家所关注。目前已经从海藻(如螺旋藻)、海洋高等植物（如红树林）、海洋肠腔动物（如珊瑚）、海洋软体动物（如海兔）等找到了许多具有生物活性的化合物，其中不乏具有抗肿瘤活性的化合物。
文蛤Meretrix meretrix Limaeus系海洋软体动物，近来一项研究分别从该动物体内提取得到文蛤糖肽MGP0405和文蛤糖肽MGP0501，它们均对肿瘤细胞有杀伤作用。文蛤糖肽MGP0405体外抑瘤试验显示，对人肺腺癌细胞SMMC-7721、A549、人胃癌细胞BGC、卵巢癌细胞HO8910、鼻咽癌细胞KB、白血病细胞K562、宫颈癌细胞Hela及小鼠黑色素瘤细胞B16的IC50分别为204μg/ml、178μg/ml、202μg/ml、468μg/ml、132μg/ml、264μg/ml、181μg/ml和178μg/ml；体内试验显示，静脉注射MGP0405 6～62mg/kg，对小鼠肿瘤S180的生长抑制率为41.75%～74.75%，同时能够增加脾脏与胸腺的重量［13］。文蛤糖肽MGP0501体外抑瘤试验显示，对SMMC-7721、A549、HO8910、KB、K562、Hela及B16细胞均有抑制作用，其中对A549、HO8910和K562细胞的IC50分别为20.34、29.13和32.03μg/ml，另外尚发现MGP0501 有较好的温度稳定性并且pH中性时抑瘤效果最好［14］。在对另外一种海洋软体动物泥蚶Arcagranosa Linnaeus的研究中分离得到了一种分子量小于6000的多肽组分，该多肽组分体外试验对A549细胞和Ketr-3人肾癌细胞的增殖有明确的抑制作用，抑制肿瘤细胞的蛋白合成，阻滞A549细胞于G2/M期，阻滞Ketr-3细胞于G0/G1期。该多肽组分体内试验结果指出，静脉注射100～400mg/kg，每日1次，连续10天，对小鼠肿瘤S180生长抑制率为29.35%～55.43%；对小鼠肿瘤EAC的生命延长率为40.74%～112.77%［15］。
海胆属于棘皮动物，在对光棘球海胆Strongylocentrotus nudus的卵（海胆黄）进行研究时提取分离到了海胆黄多糖(SEP)。SEP腹腔注射给药，剂量为4～16mg/kg，对小鼠肿瘤S180的生长抑制率为40.7%～46.9%，同时还能增加免疫器官胸腺和脾脏的重量［16］。海绵属于最低阶段的多细胞生物，属多孔动物门。Stelletta tenuis Lindgren叫做南海细薄星芒海绵，在对它的研究中提取分离到8个异玛拉巴烷型三萜类化合物，分别为stellettinB、C、D、E、rhabdastrellic acid A、stellettinH、22,23-dihydrostelletinB和geoditin。它们均对A549和SMMC-7721等细胞有杀伤作用，其中stellettinD对A549 的IC50为0.08μg/ml［17］。在另一种海绵，南海海绵Hyrtios erectus脂溶性物质中分离得到了5种化合物，其中化合物Hyrtiosal和12β-Hydroxy-16-scalaren-24,25-olide均具有明确的抗肿瘤活性［18］。
除了上述海洋生物，海洋的鱼类亦是研究对象之一，特别是软骨鱼类。例如在对海洋软骨鱼魟鱼的研究中分离得到了魟鱼软骨多糖RCG，该多糖腹腔注射给药，125～500mg/kg，每周1次，连续3周，对小鼠肿瘤Lewis肺癌的生长抑制率为15.01%～43.36%，且能明显对抗肿瘤的肺转移并抑制肿瘤组织中基质金属蛋白酶9（MMP-9）基因和蛋白的表达［19］。
3 来自微生物的活性成分
从微生物中寻找，开发新药，是药物研究的重要领域之一。对于寻找具有抗肿瘤活性的化合物的研究而言，研究的微生物主要包括放线菌和真菌（霉菌）。例如在对药用真菌桑黄Phellinus igniarius (L.ex.Fr.) Quel 的研究中分离得到的多糖成分具有抗肿瘤活性，该多糖灌胃给药100～400mg/kg, 每日1次，连续8天，对小鼠肿瘤S180的生长抑制率为31.88%～53.13%，同时对动物免疫器官胸腺、脾脏具有增重作用［20］。另外一项在对吸水链霉菌Streptomyces hygroscopicus的研究中得到了两个与除莠霉素A结构相似的化合物，分别为除莠霉素C和双氢除莠霉素A，进一步研究确证除莠霉素C表现出来强于除莠霉素A的抗肿瘤活性［21］。
与陆生微生物相比较，无疑海洋微生物在新药研究开发中的前景可能更具优势，由于其所处的生态环境使其具备了特异的遗传和代谢特性，这也就往往能使之产生具有生物活性的新颖化合物和特效药物的先导化合物。其中那些与海洋生物共附生的微生物为了竞争生存环境而产生抑制竞争对手的次级代谢产物正在成为具有生物活性化合物探求的热点［22］。例如，黄灰青霉Penicillium auratiogriseum SP-19系与羽毛山海绵共附生的一株真菌，在对其发酵产物进行研究时，分离得到了5种生物碱类化合物，其中化合物1,4-benzodiazepine-2,5-diones和cyclopenin具有抗肿瘤的生物活性，它们的浓度为3μg/ml时对小鼠乳腺癌tsFT210细胞的生长抑制率分别为95.6%和92.7%［23］。Saccharopolyspora SP.nov.系另外一株与羽毛山海绵共附生的放线菌，在它的发酵培养物中分离得到了两种红色化合物metacycloprodigiosin和undecylprodigiosin。它们均对tsFT210细胞有杀伤活性。后又在该发酵物中分离得到了7个化合物，其中邻苯二甲酸二异丁酯亦有细胞毒活性，其浓度为0.18μmol/ml时，对tsFT210细胞即表现出明显的抑瘤活性［24］。在对海洋放线菌Streptomyces SP.3275.次级代谢产物的研究中分离得到了7个化合物，其中3个化学结构为环（脯-酪）、环（脯-甘）和环（脯-亮）的化合物具有抗肿瘤活性。体外试验浓度为500μg/ml时，对tsFT210细胞的生长抑制率分别为42.42%、85.09%和43.89%［25］。
总之，近年来天然药物的研究与开发有了很大的发展，特别是具有抗肿瘤活性的新颖化合物以及先导化合物正在不断地发现。我们有理由相信，在不久的将来，我国的药品市场上将会出现较多的具有我们自己的独立知识产权的抗肿瘤新药。
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作者单位：300020 天津，天津市医药科学研究所