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【摘要】 乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共卫生问题。与成人乙型肝炎相比, 儿童乙肝更容易从急性转变为慢性, 从而有更大的风险发展成为肝硬化和肝癌， 因此, 积极控制和终止病毒复制, 具有非常重要的临床意义。虽然干扰素有明显的临床疗效, 但其费用高, 且不适合两岁以下的儿童。拉米夫定是一种口服核苷类似物, 在体内转化后, 具有良好的抑制病毒DNA复制作用。多项临床试验表明, 拉米夫定不仅可以和干扰素联合使用, 其单疗法也有良好的疗效。鉴于拉米夫定费用低, 副作用少, 在没有条件使用干扰素, 或在干扰素无效时, 拉米夫定单疗法可作为一线选择。
【关键词】 儿童慢性乙肝; 拉米夫定; 干扰素
Value of lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B in children
ZHANG Hong.Fifth Deyang People’s Hospital, Sichuan 618000，China
【Abstract】 Hepatitis B virus (HBV) infection remains a global public problem. Compared with adults, children who acquire HBV infection are at more risk for chronic infection and have a higher risk to develop cirrhosis and primary hepatocellular carcinoma. It is therefore of clinical significance to reduce and terminate viral DNA replication. Although interferon has been shown to have significant clinical efficacy, it is expensive and not suitable for children under two years of age since it may cause growth retardation. Lamivudine is an oral nucleoside analogue that inhibits viral DNA replication. Multiple clinical trials have demonstrated that lamivudine either alone or in combination with interferon can produce significant therapeutic effects. Thanks to its low cost and mild side effects, lamivudine is recommended for the first-line choice when interferon is not available or when the patients do not respond to interferon.
【Key words】 chronic hepatitis B in children; lamivudine; interferon
乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共卫生问题。它可以发生在任何年龄组。虽然自1991年以来, 乙肝疫苗的广泛使用, 乙肝在儿童中的发病率明显降低［1～3］，但在发展中国家形势仍然严峻［2］，尤其值得一提的是: 在儿童中, 乙肝病毒急性感染比在成人中更容易转变成慢性感染, 最终发展成为肝硬化和肝癌的风险更大。绝大多数患慢性乙肝的儿童和青少年无明显临床症状， 通常是在检查诊断其他疾病时才发现肝功异常, 进而进行相关的实验检测而作出诊断，在成人与儿童患者之间, 检测手段并无区别， 慢性乙肝的特征是生化﹑血清学以及DNA 指标持续阳性超过6个月, 在诊断本身, 对肝的活检不作为强行指标, 但提倡在抗病毒前进行活检。虽然对于慢性乙肝治疗在临床上已有多种选择, 但其治疗目的相同: 减少和终止病毒复制, 恢复转氨酶到正常水平, 防止肝硬化, 衰竭和癌变。干扰素具有免疫调节和抗病毒的作用， 已被证明有明显的临床疗效，但其费用高, 且不适合2岁以下的儿童, 以免引起生长迟缓。鉴于拉米夫定也已被广泛在临床使用, 而且其费用低, 副作用少, 可用于2岁以下儿童。本文综述其在治疗儿童慢性乙肝中的价值。
1 拉米夫定单疗法
拉米夫定是一种口服核苷类似物, 在体内磷酸化后转变成三磷酸拉米夫定, 从而与脱氧三磷酸胞苷相竞掺入DNA链, 抑制病毒DNA的复制［4］。该药物快速经消化道吸收,血液浓度在0.5～1.5h即可达到高峰, 其生物利用度在成人和儿童分别为82%和68%。 拉米夫定主要从肾脏排泄, 所以对于有肾功能不全的病人需要减量［5］。1999年美国临床试验表明拉米夫定单疗法可以明显改善成人乙肝慢性患者的组织学, 病毒学及生化指标［6］， 进一步治疗可以加强乙肝e抗原血清转化率。限制长期治疗的最主要因素是可能出现抗药性， 然而长期临床试验也表明, 即使病毒有出现抗药突变, 并不意味着拉米夫定完全失效，乙肝e抗原血清转阴率仍可继续维持。儿童对拉米夫定有良好的耐受性，每日每公斤3mg的剂量即可达到最大疗效，即使在一些干扰素α治疗失效的儿童, 拉米夫定仍有一定疗效。 2002年Jonas 等报告了一项联合研究，在这项临床试验中, 采取了随机分组, 双盲和安慰剂对照法, 以避免人为偏见，191例儿童接受拉米夫定, 97例接受安慰剂，疗程为52个星期。 该研究表明, 按每日每公斤3mg, 但总剂量不超过100mg为安全有效剂量，与对照组相比, 拉米夫定治疗组的病毒学反应率明显增高。 如果病人的转氨酶至少高于正常范围的两倍, 拉米夫定的疗效更佳［7］。
最近Sokal等报道了儿童接受24个月疗程的结果, 与成人临床试验结果类似。在儿童患者中, 长程治疗也可维持较好的疗效, 但病毒出现抗药突变的概率随时间的延长而增加［8］。
2 拉米夫定和干扰素α联合疗法
由于干扰素和拉米夫定的作用机制不同, 它们在联合使用时, 其疗效可能会叠加。Schalm等首先在成年患者中进行了试用，他们发现联合疗法增加乙肝e抗原血清转阴率， 其效果在转氨酶轻度偏高的病人中更为明显［9］。随后, Sokucu等在儿童患者中进行了类似的临床试验， 但他们发现单一用药与联合疗法的最终结果相似［10］。另外, D’Antiga对23例在围产期感染了乙肝病毒的儿童进行了联合治疗的观察，这些患者的转氨酶基本在正常水平，他们首先接受8周的拉米夫定单一治疗, 剂量与上述推荐的剂量一致, 即每天每公斤3mg, 最高不超过每日100mg, 每日使用1次， 8周后, 拉米夫定的剂量不变, 但增加干扰素α进行联合治疗，干扰素的每次剂量为每平方米体表面积5MU， 联合疗法开始的头5天, 每天用干扰素1次, 然后转为每隔1天1次, 总共为44个周。 在治疗结束时, 78%患者的乙肝病毒DNA转变为阴性, 其中17%达到完全消除病毒, 乙肝病毒表面抗原持续阴性, 并产生抗表面抗原抗体，未发现抗药突变［11］。
3 拉米夫定和香菇多糖联合疗法
虽然拉米夫定和干扰素α联合疗法收到了良好的临床效果, 但是干扰素费用高, 不适合广泛使用。 为了寻找拉米夫定与其他药物联合使用的可能性, 我们进行了拉米夫定联合香菇多糖的临床试验， 64例慢性乙肝患者随机分为两组, 每组32例，一组病人接受拉米夫定单疗法, 另一组接受拉米夫定和香菇多糖联合疗法，用药疗程为1年， 停药后继续观察6个月并进行疗效评估， 结果发现, 拉米夫定联合香菇多糖并不增加拉米夫定的临床疗效， 因此, 我们建议, 在没有条件使用干扰素α时, 拉米夫定单疗法仍为一线选择。
4 乙肝的预防
虽然干扰素, 拉米夫定以及其他抗病毒药的应用正在普及并收到了良好的临床疗效, 但预防该病的发生更为重要。首先要宣传和普及“乙肝是可以预防”的意识，在预防措施上, 让所有婴儿在出生时接受乙肝疫苗是非常重要的一步，另外, 我国临床研究工作者还发现, 使用HBIG可以阻断乙肝病毒在宫内传播，在妊娠期的第8、32和36周, 静脉注射200U的HBIG, 可起到良好的预防效果，所以, 他们推荐对乙肝e抗原和表面抗原阳性或e抗原阴性但乙肝病毒DNA阳性的孕妇进行预防性使用HBIG。
5 有待解决的问题
对于决定乙型肝炎的发生、发展及预后的因素, 我们仍然了解甚少，我们还不能预测在什么情况下慢性乙肝会转变为肝硬化和癌变。目前, 对于慢性乙肝儿童, 拉米夫定单疗法和拉米夫定-干扰素α联合疗法仍为最佳选择， 但是, 我们需要发展更好的新疗法: 更为有效的降低及终止病毒复制, 并且不出现抗药突变。
【参考文献】
1 Kao JH, Hsu HM, Shau WY, et al. Universal hepatitis B vaccination and the decreased mortality from fulminant hepatitis in infants in Taiwan. J Pediatr， 2001,139(3):349-352.
2 Chen HL, Chang CJ, Kong MS, et al. Pediatric fulminant hepatic failure in endemic areas of hepatitis B infection: 15 years after universal hepatitis B vaccination. Hepatology, 2004,39(1):58-63.
3 Bhimma R, Coovadia HM, Adhikari M,et al. The impact of the hepatitis B virus vaccine on the incidence of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy. Arch Pediatr Adolesc Med， 2003, 157(10):1025-1030.
4 Severini A, Liu XY, Wilson JS, et al. Mechanism of inhibition of duck hepatitis B virus polymerase by (-)-beta-L-2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine. Antimicrob Agents Chemother, 1995,39(7):1430-1435.
5 Johnson MA, Moore KH, Yuen GJ, et al. Clinical pharmacokinetics of lamivudine. Clin Pharmacokinet, 1999,36(1):41-66.
6 Leung NW, Lai CL, Chang TT, et al. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology, 2001,33(6):1527-1532.
7 Jonas MM, Mizerski J, Badia IB, et al.International Pediatric Lamivudine Investigator Group. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2002,346(22):1706-1713.
8 Sokal EM, Kelly DA, Mizerski J,et al. Long-term lamivudine therapy for children with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2006,43(2):225-232.
9 Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J,et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut, 2000,46(4):562-568.
10 Sokucu S, Gokce S, Suoglu OD, et al. Comparison of interferon monotherapy with interferon-lamivudine combination treatment in children with chronic hepatitis B. Indian J Gastroenterol, 2006,25(3):136-139.
11 D’Antiga L, Aw M, Atkins M, et al. Combined lamivudine/interferon-alpha treatment in “immunotolerant” children perinatally infected with hepatitis B: a pilot study. J Pediatr, 2006,148(2):228-233.
作者单位：618000 四川德阳,徳阳市第五人民医院