皮肤黄染、淋巴结肿痛、发热

【关键词】  皮肤黄染 淋巴结肿痛 发热

　1 病历摘要

　　患者，女，50岁，因皮肤黄染3个月余，淋巴结肿痛、发热3个月于2009年12月25日入院。患者入院前3个月余无明显诱因出现乏力、食欲下降、厌油腻，家人发现其皮肤变黄，当地医院查ALT 86U/L，TBIL 96μmol/L，DBIL 63.6μmol/L，予思美泰5天，皮肤黄染消退、食欲稍好转，复查TBIL 34μmol/L。数日后发现双侧腹股沟各有数枚肿物，压痛明显，发热，T 38.8℃，伴畏寒、寒战、盗汗，同时发现双侧颈部淋巴结肿大伴疼痛。当地医院查血常规WBC 9.92×109/L，N% 60.4%，Hb 119g/L，PLT 282×109/L;肝肾功能：ALT 15U/L，TBIL 14.58μmol/L，ALB 42g/L，Cr 49μmol/L;甲、乙、丙、戊肝炎指标均阴性;B超：双颈部、腹股沟多发淋巴结肿大，脾大;胸部CT：未见明显异常。发病以来有眼磨砂感。既往体健。个人史：有染发、文眉史。月经婚育史：有2次病理产科史。家族史无殊。

　　1.1 分析(1)

　　患者以黄疸起病，总胆红素升高，以直接胆红素升高为主，无发热、腹痛等不适，考虑为肝源性或胆源性黄疸，使用退黄药物后数日胆红素可降至正常，肝炎病毒阴性。黄疸只是一个前奏，与原发病似乎没有直接的关系。在较短时间内出现浅表淋巴结肿大，而且疼痛明显，可能为感染性疾病或淋巴系统增殖性疾病。无论是感染性疾病还是淋巴系统增殖性疾病均有可能伴随发热。WBC不升高， 病原可能为病毒、胞内菌如结核、布氏杆菌病等，真菌感染通常发生于免疫力低下的人群。一般来讲，淋巴系统增殖性疾病引起的淋巴结大不伴疼痛，除非短时间内增长迅速。发热还要注意鉴别疾病谱是自身免疫性疾病，但自身免疫性疾病很少引起淋巴结肿大，故被放在最后的位置。胸部CT并未发现深部肿大的淋巴结，但B超提示脾大，结合全身浅表肿大的淋巴结，提示网状内皮系统增生活跃。下一步需要行病原学检查，特别是病毒如EBV、CMV及结核、布氏杆菌凝集实验。淋巴结活检对于明确是否为淋巴系统增殖性疾病至关重要。

　　1.2 颈部淋巴结活检

　　淋巴结炎性病变伴出血坏死。腹股沟淋巴结活检：反应性增生。予抗生素治疗(具体不详)，患者出现皮疹，考虑药疹，加用地塞米松2.5mg ivdirp，发热缓解，淋巴结肿痛同前。

　　1.3 分析(2)

　　当地医院并未进行病原学检查，但使用抗生素治疗效果不佳，当然这不能排除感染，因为抗生素可能并未覆盖病原菌，或者疗程不够，或者病原菌是耐药的。患者由于“药疹”使用了小剂量的激素，发热缓解而临床症状并未进一步加重，这一点不支持感染。淋巴结活检结果也没有提示淋巴系统增殖性疾病，但至少说明淋巴结增生确实很旺盛，可以解释短时间内出现淋巴结肿痛。

　　2 入院前

　　2.1 入院前资料(1)

　　入院前2个月就诊于外院，查ESR 13mm/h;ANA(+)S1:320，抗ds-DNA抗体阴性，抗SSA-DD(+)1:4、WB(+)52kd，余抗ENA抗体、ANCA均阴性; Schirmer试验(左/右) 5/4mm;泪膜破碎时间(左/右) 6/7s;角膜染色双侧阴性;唾液流率0.26ml/min;唇腺活检：导管旁可见多个灶性淋巴细胞浸润，>50个/灶。诊为原发性干燥综合征，予地塞米松 5mg qd ivdrip 2周后淋巴结明显消退，减为2.5mg qd ivdirp 1周 + 强的松30mg qd + CTX 0.4g ivdirp 3次/周(至入院前共用0.8g)+ 莱氟米特2片qd+白芍总甙2片tid，但淋巴结有增大趋势。

　　2.2 分析(3)

　　根据2002年干燥综合征国际分类(诊断)标准：(1)口腔症状：每日感口干持续3个月以上，或成年后腮腺反复或持续肿大，或吞咽干性食物时需用水帮助;(2)眼部症状：每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上，或有反复的沙子进眼或磨砂感觉，或每日需用人工泪液3次或3次以上;(3)眼部体征：Schirmer I试验阳性(≤5mm/5min)，或角膜染色阳性(≥4 van Bijsterveld计分法);(4)组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥1;(5)唾液腺受损：唾液流率阳性(≤1.5ml/15min)，或腮腺造影阳性，或唾液腺放射性核素检查阳性;(6)自身抗体：抗SSA或抗SSB阳性(双扩散法)[1]。患者满足眼部症状、眼部体征、唇腺活检及自身抗体4条，符合干燥综合征分类标准。但诊断原发性干燥综合征需要进一步除外淋巴增殖性疾病、感染性疾病及特殊药物使用。因此重复淋巴结活检非常重要。当地医院使用中等量激素及免疫抑制剂后，效果并不明显。

　　2.3 入院前资料(2)

　　入院前半月再次发热，T 39.8℃，伴畏寒、寒战，咳黄白色痰带血丝，轻度气短，躯干及四肢大片出血性皮疹。就诊于本院门诊查血常规WBC 6.31×109/L，Hb 128g/L，PLT 81×109/L;肝肾功能：ALT 65U/L，AST 27U/L，GGT 118U/L，ALP 108U/L，TBIL 11.9μmol/L，ALB 33g/L，Cr 88μmol/L;INR及APTT均正常;尿常规：Pro>3.0g/L，BLD 80/μl;ESR 84mm/h;CRP 50.2mg/L;ANA(+)HS1:80，AMA、AMA-M2、SMA、SLA、LKM、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体均阴性;ACL(++++);↑β2GP1 38RU/ml;蛋白电泳：↑γ球蛋白35.3%，A/G 0.7;免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白;↑IgG 29.8g/L，↑IgA 3.17g/L，↑IgM 4.62g/L，↑IgE 2328kU/L。停用患者外院所有药物，加用美卓乐48mg qd、CTX 0.1g qd、华法林3mg qd，为进一步诊治于2009年12月25日收入院。入院查体：腹部及双下肢散在成片出血点及紫癜。双侧颈部、右锁骨上窝、腋窝、腹股沟均可触及数枚肿大淋巴结，最大者为蚕豆大，质稍硬、有压痛。双下肺可及湿啰音。肝脾肋下未及。

　　2.4 分析(4)

　　患者此次发热较之前不同，且在激素及免疫抑制剂治疗过程中出现、高热、伴呼吸系统症状气短、咳黄白色痰带血丝。考虑为感染可能性大，感染部位在肺部。结合病理产科史、ACL强阳性、β2GP1显著升高，首先考虑抗磷脂综合征[2]。患者Plt轻度降低、INR 及APTT正常，而新出现躯干及四肢弥漫性出血点，可能与抗磷脂综合征相关，应密切复查血常规及凝血功能。对于感染，应该将激素及免疫抑制剂减量甚至停用，加强抗感染治疗。而对于抗磷脂综合征，应该将激素及免疫抑制剂加量。治疗上相互矛盾难以抉择。另外患者有多克隆免疫球蛋白升高，这可能也与淋巴增殖相关。下一步应积极寻找病原学证据，加强抗感染治疗。并注意出血倾向，积极支持治疗。同时进行淋巴结活检明确原发病。但由于长期激素和免疫抑制剂的使用可能会造成活检结果假阴性。

　　3 入院后

　　3.1 入院后资料(1)

　　入院后急查血常规WBC 1.63×109/L，中性粒细胞绝对值 0.3×109/L，Hb 94g/L，PLT 15×109/L;凝血功能：INR 1.56，APTT 33.7s，Fbg 2.32g/L，D-Dimer 1146μg/L。尿常规：Pro 0.3g/L，BLD 200/μl。痰涂片：G+球菌成链，G-球菌，可见孢子及菌丝。2009年12月29日胸部CT：左上肺及右中肺斑片影，可及磨玻璃样影，右侧胸腔积液，部分肺膨胀不全;双侧腋窝、纵隔及肺门多发淋巴结肿大，脾脏增大。予IVIG 20g 5天，吉赛欣300μg qd，泰能500mg q8h ivdrip，稳可信500mg q8h ivdrip，科赛斯70mg 首剂 + 50mg qd ivdrip，将口服激素改为琥珀酸氢考300mg qd ivdrip。监测PLT进行性下降至6×109/L，出现大量阴道出血，Hb最低58g/L，予以立止血、妈富隆治疗。血库配血时患者血型正定型为“B”型，反定型为“O”型。

　　3.2 分析(5)

　　患者疾病进展凶险，入院后当天即出现粒缺发热、三系下降、阴道大出血，结合痰涂片、胸部CT结果，考虑此次发热为感染引起，故按照粒缺发热处理，加用升白、IVIG及广谱抗生素治疗。患者大量出血需输血治疗，但检测血型时发现正反定型血型不符。正定型是用标准血清检测患者红细胞的ABO抗原;反定型是用标准红细胞检测患者血清中的抗体。血库配血时常规做的交叉配型即包括正定型与反定型，以减少输血反应。该患者正定型为B型，说明患者红细胞表面为B抗原。反定型为O型，则说明患者血清中既有抗A抗体，也有抗B抗体。正反定型血型不符并不罕见，分析其原因通常为：人为及试剂因素、弱抗原(体)因素、冷抗体因素、疾病因素、ABO亚型因素、不规则抗体因素[3]。每种因素所占比例在不同文献中报道不同。北京市血库曾经对114份北京市各医院血库送检的ABO正反定型不符血样进行分析，发现28%为自身抗体，27%为抗体减弱，亚型占10%，这些患者的基础病多为自身免疫性溶血性贫血、白血病、淋巴瘤或其他肿瘤[4]。其中冷抗体因素时正定型均正确，反定型均为O型。该患者正定型为B型，反定型为O型，血浆中多种免疫球蛋白包括IgM均升高，后面我们将看到这些抗体滴度在逐渐升高，因此冷抗体因素可能是该患者出现正反定型不符的原因。处理上对于急需输血的患者可输用交叉配血相合的O型洗涤红细胞和AB型血浆。

　　3.3 入院后资料(2)

　　根据北京市中心血站、本院血库、多科会诊意见，予患者输注B型Rh阳性血小板及O型Rh阳性洗涤红细胞，过程顺利。患者病情逐渐稳定，抗生素降阶梯，完善原发病方面检查结果陆续回报。血液：↑IgG 60.9g/L，↑IgA 4.01g/L，↑IgM 9.38g/L;血涂片：39%异形淋巴细胞，类似浆细胞;免疫固定电泳2次均阴性;2009年12月27日骨髓涂片：粒系早幼粒细胞比例增高，晚幼及以下各阶段比例减低。异型淋巴细胞(浆细胞样)比例明显增高，占32.5%。淋巴瘤不除外，建议追查。2009年12月29日血免疫分型：未见异常表达细胞群;骨髓涂片：异型淋巴细胞(浆细胞样)比值明显增高，占18.5%;骨髓活检：造血组织中可见多量浆细胞，不除外浆细胞淋巴瘤。CD138+，PC+，CD3+，CD20+，MPO-，CD15-，AE1/AE3 -，CD1a-，S-100-。2010年1月14日骨髓涂片：淋巴细胞比例减低，形态正常，浆细胞比例稍高，形态正常。12月31日右颈部淋巴结活检病理：淋巴结反应性增生(组织破碎)，建议再取完整的淋巴结检查。免疫组化：CD3+，CD20+，CD79a+，CD21灶+，CD68+，TDT-，CD30+，CD15+。影像学：腹部B超：脾大，厚4.3cm，肋下及边。盆腔B超：子宫肌瘤，左附件囊肿。头颅、腰椎、骨盆相正常。骨扫描：双肩、双髋关节放射性摄取异常增高，考虑炎性病变，余骨骼未见明显异常。

　　3.4 分析(6)

　　患者浅表淋巴结增大、胸部CT提示纵隔及肺门多发淋巴结增大，高度指向淋巴瘤。骨髓涂片、活检及淋巴结活检中所见细胞无论形态还是免疫组化，均像浆细胞，但临床上并没有骨髓瘤的表现。就此血液科与病理科进行了一次临床病理讨论会。病理科崔全才教授：根据骨髓活检病理，大量异常细胞(浆细胞样)支持骨髓瘤，但诊断骨髓瘤需结合临床，而患者临床症状不符合骨髓瘤。虽淋巴结取材破碎，但镜下发现淋巴结结构破坏，其内胞体较大的异型细胞类似骨髓中所见异型细胞。结合临床症状及骨髓活检、淋巴结活检病理，淋巴造血系统肿瘤诊断明确，倾向于B细胞淋巴瘤，有浆样分化，故免疫组化可见浆样表达，CD138阳性。病理科钟定荣教授：患者骨髓及淋巴结中所见细胞成分较混杂，有浆母样细胞、淋巴样浆细胞，但散在分布，不成片。病理科杨堤教授：正因为各种异常细胞混杂存在，存在由淋巴向浆细胞转化过程中的细胞，但分布不成片，故难以诊断。只能结合临床考虑淋巴瘤可能性大。血液科周道斌教授：根据骨髓中所见细胞形态(异型性较大，有拖尾现象)及临床症状，诊为淋巴系统增殖性疾病，淋巴瘤可能性大。血液科讨论时曾提到伴浆细胞增多淋巴瘤及淋巴细胞浆细胞样淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)，但确诊均需要病理。原发性浆细胞性白血病一般不出现淋巴结大，故不考虑此病。淋巴瘤骨髓侵犯时，也可引起浆细胞反应性增生，可能该患者病理中淋巴瘤细胞及反应性增生浆细胞同时存在，此亦不能诊断原发性浆细胞反应性增生。

　　那么患者之前诊断的干燥综合征是误诊还是真的成立呢?病程中患者有腮腺肿大、ANA及SSA阳性、腮腺活检可见灶性淋巴细胞浸润、Ig多克隆增高，均支持干燥综合征。根据文献及临床经验，随着疾病的进展，部分干燥综合征患者发展为淋巴瘤[5]。原发性干燥综合征是目前所知的所有自身免疫疾病中，与非霍奇金淋巴瘤(NHL)相关性最强的，RR值(relative risk)为6.1倍至44.4倍。其相关的病理类型中最常见的为黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤，以及弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)，当然也有LPL[6]。干燥综合征中的自身抗体如类风湿因子、抗SSA抗体、抗SSB抗体以及高球蛋白血症均反映了B细胞增殖活性。具体来讲，干燥综合征中受累组织常有淋巴细胞浸润，微环境中产生很多刺激淋巴细胞增殖的细胞因子CXCL13以及CCL21，另外循环系统中被激活的B淋巴细胞表达了较多的B细胞激活因子(B cell activating factor，BAFF)[7]。E. Baimpa等人在20年间对536例原发性干燥综合征患者进行了随访，其中有40例(7.5%)在随访过程中发展为淋巴瘤，平均时间为6.8年(0～26.2年)，他们总结了从原发性干燥综合征发展为淋巴瘤的独立高危因素：冷球蛋白血症，白细胞减少，C4滴度下降，淋巴结增大，脾大[8]。该患者可能由干燥综合征进展为淋巴瘤，只是这个过程太快了。

　　当我们急切地等待着病理结果，准备对患者进行化疗时… …

　　3.5 入院后资料(3)

　　2010年1月13日患者体温升至38.8℃，畏寒，咳嗽、咳白色黏痰，双下肺可闻及湿啰音。

　　3.6 分析(7)

　　患者刚入院时的发热，难道又是一轮新的感染?病原学除了常见的院内获得性菌，还应考虑免疫抑制情况下可能合并的，如肺孢子菌PCP。

　　4 结果

　　吸氧2L/min时血气pH 7.46，PaCO2 47mmHg，PaO2 86mmHg，SaO2 97%，Lac 3.0mmol/L。胸腹CT平扫：双肺弥漫多发渗出影。2010年1月15日行支气管镜+肺泡灌洗+毛刷，未见结节及新生物。考虑感染，病毒、PCP、结核或真菌均有可能，抗生素调整为莫西沙星、美平、大扶康及磺胺。当日小便时突发喘憋，SpO2逐渐降至90%左右，改为储氧面罩吸氧10L/min，呼吸频率仍为20～40次/min，血气pH 7.52，PaCO2 43mmHg，PaO2 99mmHg，SaO2 98%，HCO-335.1mmol/L。患者家属考虑病情危重，预后不佳，放弃一切有创抢救，自动出院。

　　支气管灌洗液六胺银染色结果回报：阳性。

　　电话随访：患者在回家途中因救护车所携氧气不足死亡。

【参考文献】
  　1 张乃峥.原发性干燥综合征的诊断. 中华风湿病学杂志, 2004，8(4):193-195.

　　2 Miyakis MD，Lockshin T，Atsumi, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of thrombosis and haemostasis，2006，4:295-306.

　　3 苑新.基层医院ABO血型正反定型不符常见原因分析.中国误诊学杂志,2006，6(5):869-870.

　　4 苗天红，刘素芳，闫芳，等.114例ABO正反定型不一致原因分析.北京医学，2007，29(2):112-113.

　　5 贾宁，唐福林.原发性干燥综合征合并非霍奇金淋巴瘤九例.中华医学杂志,2009，89(39):2786-2788.

　　6 Kritinsson SY, Koshiol J,Bjorkholm M, et al. Immune-related and inflammatory conditions and risk of lymphoplamacytic lymphoma or Waldenstrom macroloubulinemia. Journal of the national cancer institute,2010，102:1-11.

　　7 Quartuccio L,Fabris M, Salvin S, et al. Convtroversies on rituximab therapy in Sjogren syndrome-associated lymphoproliferation. International journal of rheumatology，2009, Epub, article ID 424935, 8 pages, doi:10.1155/2009/424935.

　　8 Baimpa E,Dahabreh IJ，Voulgarelis M, et al. Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in primary Sjogren syndrome. Medicine, 2009，88:284-293.