胶原酶溶盘术后早期神经根病损临床与实验研究

　　摘  要：［目的］探讨胶原酶溶盘术后早期出现神经根病损原因，寻找胶原酶溶盘术后出现早期神经根病损预防与处理方法。［方法］临床回顾分析本院2000年1月~2004年12月开展的腰椎间盘突出症胶原酶溶盘术1 280例，其中早期出现神经根病损病例12例（发生率094％）。实验将18只日本大耳兔随机分为A、B、C组，A组为后纵韧带完整+盘内注射组，B组为后纵韧带破损+盘内注射组，C组为盘外（硬膜外腔）注射组，大体及光镜下观察不同时间椎间盘及神经根改变。［结果］临床资料表明腰椎间盘突出症胶原酶盘内+盘外溶盘组胶原酶使用剂量大，出现早期神经根损伤病例明显多于其他组（P＜005）；12例早期出现神经根病损病例中，10例约在溶盘术后7 d内出现；8例术中均未见明显神经根压迫；随访4~30个月，症状有不同程度好转，但无1例痊愈，且3 d内手术治疗病例优良率明显高于8 d后手术治疗病例。动物实验显示胶原酶对髓核有明显溶解作用，B组（后纵韧带破损组）神经根出现明显损害，C组（盘外注射组）椎间盘内未见明显溶解，亦未见神经根损害。［结论］（1）胶原酶溶盘中间产物和残余髓核溢入椎管可导致神经根损害症状，大剂量的盘内外联合溶盘可加剧神经根损害的发生率，对后纵韧带、纤维环破裂、髓核突入椎管的腰椎间盘突出症行胶原酶溶盘术应慎用；（2）胶原酶溶盘术后神经根损害预后差，预后与手术早晚明显有关；（3）胶原酶溶盘术后严格卧床，正确翻身，有助于降低神经根损害的发生率。

    关键词：胶原酶；  化学溶盘术；  神经根；  损伤

    Clinical and laboratory study of early nerve foot lesion after collagenase chemonacleolysis∥ZHANG Bin,DAI MinDepartment of Orthopaedics Surgery,the First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006

    Abstract：［Objective］To investigate the etioloty of the early nerve root lesion(RNRL) after collagenase chemonucleolyoio(CC) and its prevention and treatment［Method］Twelvehundred and eighty case of lumbar disc herniation undergoint cc were reviewed and analyzedFrom January,2000 to December,2004 with followup time of 4~30 months,in which 12 cases(094%)had obvious ENRL after CCEighteen rabbits were randomly divided into three groups of six each:Group A,posterior longitudinal ligament intepated+intradisca injection;group B,parterior longitudinal ligamen+booteen+intradiscal injection,and group C,extradiscae injectionThe disc and the nerve roots at the inject side were removed,fixed and examined by microscope,and the changes of the discs end nerve roots were analyzed in different inject side and different time after CC［Result］As the collagenase dose was large in groups of intradiscal+intradiscal injections case of ENRL in this group were more than that in other groupsIn the 12 ENRL cases,ten cases of ENRL appeared in about 7 days after CC,8 cases without nerve root compression and all cases were improved in different degree,but no one reeovered completely at follow-up with excellent and good rate of efficiency in the cases operated in 3 days than that in cases operated after 8 daysIn the experiment rabbits,there lowed obvious lyeis of nucleusPulpus in group A and group B,with severe damage of nerve roots in group B,while in group C,there was no obvious lipis of nucleuss pulpus and damage of nerve roots［Conclusion］(1)As the larger collagenas dose in the cases with intradiscal and extradiscal injections can raiseThe incidence of ENRL,it is suggested that CC used in cases with broken posterior longitudenal ligament of and brous anmulus and ,with nucleus pulpuses herniated into spinal canal,CC should be prudent to apply(2)The prognoseo of the ENRL after CC is poor and is related to operation time(3)The incidence of ENRL after CC can be lowered with absolute bed rest and changing body position after CC

    Key words：Collagenase;  Chemonucleolysis;  Early nerve root lesion

    1981年胶原酶（Collagenase）溶盘术治疗腰椎间盘突出症在临床上获得成功并报道后，胶原酶逐渐替代木瓜酶成为化学溶盘术的主要药物，并取得满意的疗效，但腰椎间盘突出症胶原酶溶盘术后早期出现神经根病损病例报道逐渐增多，预后差，产生原因争议较大。为探讨胶原酶溶盘术后早期出现神经根病损原因，寻找胶原酶溶盘术后出现早期神经根病损预防与处理方法，作者回顾分析了本院2000年1月~2004年12月开展的腰椎间盘突出症胶原酶溶盘术1 280例，重点分析了其中术后早期出现神经根病损症状的12例病例并进行了随访，同时进行了相关动物实验研究，现报告如下。

    1  材料、方法及结果

    11  临床部分

    111  胶原酶溶盘术病例资料及分析

    2000年1月~2004年12月本院共开展腰椎间盘突出症胶原酶溶盘术1 280例，早期以盘外溶盘为主，后期以盘内+盘外溶盘及盘内溶盘为主，各组病例数、胶原酶剂量及早期出现神经根病损病例数见下表1，患者年龄21～62岁，平均382岁，男女比例15∶1。

    表1  溶盘部位、胶原酶剂量与出现神经根病损病例数比较

    分  组     病例数     胶原酶剂量（u）     早期神经根病损病例数盘外溶盘组     411     1 200~1 800     1盘内+盘外溶盘组     334     1 800~2 400     9盘内溶盘组     526     600~1 200     2    盘内+盘外溶盘组使用的胶原酶剂量明显高于盘外溶盘组、盘内溶盘组，盘内+盘外溶盘组出现早期神经根病损病例数亦明显高于盘外溶盘组、盘内溶盘组，行x2检验有显著性差异（P＜005）。

    112  早期出现神经根病损病例资料及分析

    1121  病例资料

    在1 280例腰椎间盘突出症胶原酶溶盘术病例中，有12例术后早期在轻微外力下突然出现原神经根损伤症状明显加重或合并出现其它神经根损伤症状，作者认为这12例病例出现神经根病损，其中男6例，女6例；年龄38~60岁，平均392岁。胶原酶溶盘治疗方案、突然出现症状时间、起因、损伤神经根、与手术间隔时间、随访时间及疗效评定详见表2~3、图1。

    1122  手术前影像学资料

    胶原酶溶盘术后早期出现神经根损伤症状的12例病例均常规行腰髓MRI检查，除1例见髓核明显脱入椎管外（图2），余11例见原突出椎间盘仍突出压迫硬膜囊、神经根。

    1123  手术治疗方案及术中观察

    12例病例早期出现神经根损伤症状后嘱严格卧床，并给予20％甘露醇和地塞米松静脉滴注治疗，但症状无明显缓解，2例病例拒绝手术，给予对症及营养神经治疗；10例病例接受手术，行半椎板切除彻底减压、髓核摘除、大量生理盐水冲洗，术后切口愈合良好，嘱卧床1个月，加强腰背肌功能锻炼。

    10例手术病例中1例术中见大块椎间盘髓核组织脱出到椎体后，压迫硬膜囊及神经根，脱出的髓核组织水肿，边缘光滑、圆润，有溶解表现（图3）；1例有数小块髓核组织游离于椎管内，压迫神经根；余8例椎管内均可见少量暗红色肉芽胶冻样组织及少量髓核组织碎屑贴附于神经根、硬膜囊上，硬膜囊及神经根未见明显压迫；受累神经根均明显水肿、增粗，其中1例硬膜及神经根、1例单独神经根局部呈暗红色；椎间盘内空虚，无大块髓核组织残留。术后将暗红色肉芽胶冻样组织送病理检查为髓核组织及肉芽组织（图4~8）。

    1124  随访及手术疗效

    随访时间4~30个月，症状有不同程度的缓解，但无1例痊愈，即优0，良4，可8，差0（表3），手术治疗病例优良率为40％，未行手术治疗病例优良率则为0％（表4）。

    2  实验部分

    21  动物分组及药物注射方法

    将健康日本大耳兔18只（成年，雄性，体重25~3 kg），随机分为A、B、C 3组，每组6只，A组为后纵韧带完整+盘内注射组，B组为后纵韧带破损+盘内注射组，C组为盘外（硬膜外腔）注射组：注射用胶原酶（600 u／支，上海乔源生物制药有限公司出品）溶入1 ml生理盐水液中，注意现配现用。

    各组实验兔在全麻（25％乌拉坦溶液按2 ml／kg体重腹腔内注射）下手术，以L5、6棘突为中心取后正中切口，长约2 cm，咬除L5、6棘突及椎板、黄韧带，显露硬脊膜及神经根，用1 ml注射器5号皮试针头抽取胶原酶溶液，A、B组L5、6椎间盘内注入胶原酶溶液002 ml（胶原酶12 u），B组用小尖刀横行切开L5、6椎间盘后纵韧带，深约02 cm，观察无液体外溢，C组彻底止血后，将01 ml（胶原酶60 u）胶原酶溶液滴于神经根上，缝合骶棘肌后，切口内喷入庆大霉素4万单位预防感染，缝合皮肤。术中经耳缘静脉输入生理盐水，并根据出血多少调整输液速度。手术均由一组人员完成。

    22  取材及观察方法

    每组分别于2、7、14 d用空气栓塞法各处死2只实验兔，沿原手术切口进入，切取神经根及椎间盘，肉眼观察、制作切片、HE染色、光镜检查。

    23  结  果

    231  大体观察结果

    各组神经根、椎间盘在各时间点的大体形态学观察结果详见表5。

    232  光镜观察结果

    各组神经根、椎间盘在各时间点的光镜观察结果详见表6。

    3  讨  论

    1969年，美国神经外科专家Sussman在病变椎间盘组织的体外实验和动物实验取得成功的基础上，提出用胶原蛋白水解酶（collagenase，胶原酶）治疗腰椎间盘突出症，并于1981年在临床应用获得成功并报道后，胶原酶逐渐替代木瓜酶成为化学溶盘术的主要药物，并广泛应用于临床。胶原酶注射方法国外均采用盘内注射，而国内盘内、盘外注射均有，且在实际操作中以盘外注射居多。表2  出现神经根病损病例临床资料比较表4  出现神经根病损与手术间隔时间与疗效比较在本课题临床部分10例手术病例术中观察及实验部分A、B组实验兔髓核观察均证实胶原酶对髓核的溶解作用，但12例病例胶原酶溶盘术后复查MRI原突出椎间盘仍突出压迫硬膜囊、神经根，C组（盘外注射组）实验兔椎管内注入胶原酶在各时间点观察亦未见椎间盘组织溶解。因此作者认为胶原酶盘外注射不能完全溶解突出椎间盘组织，而且并不能通过后纵韧带渗透到椎间盘内溶解椎间盘组织，胶原酶治疗腰椎间盘突出症的机理之一可能是抑制炎症反应。

    目前大多数学者认为腰椎间盘突出症胶原酶溶盘术后出现神经根损伤、瘫痪是穿刺针刺伤脊神经根或穿刺过程中误伤硬脊膜或神经外膜，胶原酶进入蛛网膜下腔所致，我国学者张德仁等已证实小剂量胶原酶注入兔蛛网膜下腔，术后出现瘫痪症状〔1〕。但回顾本院胶原酶溶盘术后出现早期神经根病损的12例病例，在局麻下行胶原酶溶盘术，术中患者并无异常感觉，术后平均约92 d在轻微外力下出现神经根损伤症状，故难以穿刺针刺伤脊神经根或穿刺过程中误伤硬脊膜或神经外膜，胶原酶进入蛛网膜下腔导致神经根损伤来解释。

    汤华丰认为溶盘术后发生神经损伤是胶原酶由椎间隙溢至神经根周围引起。王永凯亦认为溶盘术后发生神经损伤是胶原酶误注于硬膜外腔或经椎间盘裂孔溢于神经根周围，引起渐进性的、根性的神经炎〔2〕。但目前大多数学者认为胶原酶对神经根无实质性损害。动物实验C组（盘外注射组）胶原酶滴于神经根上，大体及光镜下观察亦未见神经根实质性损害。

    1981年，Sussman对胶原酶溶盘术后治疗无效甚至加重的病例进行手术探查发现有游离的椎间盘组织脱入椎管的占绝大多数，并且他认为这是失败的主要原因。本院10例再次手术病例，术中均发现椎管内有游离的椎间盘组织和暗红色肉芽胶冻样组织贴附于神经根、硬膜囊上，其中有2例见明显的神经根压迫。术后将游离的椎间盘组织和暗红色肉芽胶冻样组织送病理检查，结果为髓核组织及肉芽组织。动物实验B组（后纵韧带破损组）7 d后见神经根上有少许暗红色胶冻样组织附着，神经根明显水肿、局部充血，光镜下雪旺细胞坏死，14 d后光镜见神经根内肉芽组织生长，证实未完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物对神经根有损害作用，导致的神经根化学炎。神经根损伤原因之一为未完全溶解的髓核压迫神经根，但更主要原因可能为未完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物导致的神经根损害。但未完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物是如何突破纤维环、后纵韧带进入椎管内呢?动物实验A、B组发现胶原酶注入椎间盘后不但髓核组织溶解，局部纤维环亦溶解破坏。这证实了Garvin的观点，他认为胶原酶不仅可溶解髓核，而且可以溶解部分纤维环和附近的韧带。盘内+盘外法注射胶原酶剂量达1 800~2 400，明显高于单纯盘内、盘外组，加重了纤维环和后纵韧带的损害，在轻微外力下便可导致纤维环和后纵韧带的破裂，尚未完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物进入椎管，故盘内+盘外组出现早期神经根病损病例数亦明显高于其它两组。但未完全溶解的椎间盘髓核组织或胶原酶溶解椎间盘髓核组织的中间产物对神经根损害的具体机理尚不清楚，且因本实验观察时间短，神经根损害后的恢复情况，是否为永久性损害，还有待于进一步研究观察。

    溶盘术后发生的神经根损伤多数学者报道认为治疗效果差。汤华丰报告2例神经根损伤，半年后随访无恢复。鞠作金等报道1例神经根损伤，术后1 a随访未完全恢复〔3〕。王永凯报道6例神经根损伤，随访1~3 a，部分恢复4例，无恢复2例〔2〕。本院12例神经根病损病例随访4~30个月，症状有不同程度的缓解，但无1例痊愈，其中10例行半椎板切除彻底减压、髓核摘除、大量生理盐水冲洗术后治疗优良率为40％，未行手术治疗病例2例优良率则为0％，且出现神经根损伤症状后3 d内行手术治疗病例优良率为100％，7 d内行手术治疗病例优良率为333％，8 d后行手术治疗病例优良率则为0％，故作者认为胶原酶溶盘术后出现神经根损伤症状早期手术彻底减压及冲洗能改善预后。而且12例神经根病损病例中有10例约在术后7 d轻微外力下突然出现神经根损伤症状，作者认为腰椎间盘突出症行胶原酶溶盘术后2周内，尤其在术后7 d内应绝对卧床，正确翻身，有助于减少胶原酶溶盘术后神经根病损发生率。

    （本文附图2~8见加页1）

    参考文献：

    〔1〕  张德仁，肖礼祖，张敏，等.胶原酶溶盘与并发瘫痪可能机理的实验研究［J］.现代康复,2001，5（8）：3869.

    〔2〕  王永凯.溶盘术并发神经根损伤临床观察［J］.中国矫形外科杂志，2002，10（11）：10751076.

    〔3〕  鞠作金，吴旭东，赵勇进.胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症严重并发症1例［J］.骨与关节损伤杂志，1997，12（6）：325.

    （南昌大学第一附属医院骨二科，南昌  330006）