点击显示 收起
现代医学发展到今天对外科手术提出了越来越高的要求，提倡术中尽一切可能减少血液丢失，其目的不仅是为了珍惜血液资源，节约医疗成本，更重要的是保障患者的安全，减少输血所引起的并发症（如非溶血性发热反应及免疫抑制等），同时还有减少传播疾病（如肝炎、疟疾、梅毒、艾滋病等）的危险。国内外一些学者采取了多种措施尽可能减少术中出血，从而减少库血的输注，如术中采用控制性降压、高容性血液稀释、等容性血液稀释、自体血回输等措施，虽在一定程度上减少了异体库血的输注，但效果有限。术中预防性给予一些止血药，如6氨基己酸（EACA）和凝血酶（TA，氨甲环酸），可以减少术中的出血，但效果并不十分理想。抑肽酶最早主要用于体外循环心内直视手术〔1〕，由于它对血小板有保护作用，所以可以有效减少术中出血。近年来在非心脏手术中的应用也越来越多，本文主要针对其在骨科手术围手术期的应用加以综述。
1 分子组成
抑肽酶是从牛肺中提取的一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，是一种小分子蛋白质。由16种氨基酸的58个残基组成的单个多肽链，相对分子质量为6 4606 u，通过3对双硫键交叉连接；其中一对双硫键（14-38）位于分子表面，它使两段肽链（32-42，9-21）连接在一起，这一对双硫键被还原和重新氧化后不影响抑制剂活力。另外两对双硫键（5-55，30-51）位于分子内部，一旦还原后即失活。整个分子呈梨形，长29A，中部圆形部位直径19A。其活性中心为赖氨酸，位于分子的顶端。其作用位点是15位的赖氨酸和16位的丙氨酸，其中3-羟-丝氨酸残基可与多种丝氨酸蛋白酶竞争赖氨酸基而抑制其活性。
2 药代动力学特征及药理作用
抑肽酶静脉注射后，原形抑肽酶迅速分布于整个细胞外相，从而也使血药浓度迅速降低（半衰期23 min）。药物分布一旦达到平衡，注射后1～4 h血药浓度下降的半衰期约150 min，主要分布容积（中心室）约相当于体液的30%～50%；抑肽酶在肾脏蓄积，较小程度上在软骨组织蓄积，在肺、脾和胰腺中的浓度与血清的浓度相近，脑、肌肉、骨和肠的浓度最低。抑肽酶在肾小管被溶酶体代谢成较短的肽或氨基酸，即使给予100万KIU后，尿中也无原形抑肽酶排出。
抑肽酶的重要作用是：（1）抑制循环中纤溶酶，能显著减少术后出血；（2）阻止血小板激活，保护糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体及止血功能;（3）抑制中性白细胞激活和脱颗粒，具有抗炎作用，能减轻全身炎症反应综合征（SIRS）；（4）抑制激肽释放酶的激肽形成和血管活性效应，防止缺血—再灌注损伤；（5）减少补体激活，抑制C3a和C5a产生。这些特殊的药理学作用使它不仅广泛用于体外循环心脏手术，而且已推广应用到其他非心脏大手术。
3 抑肽酶在关节置换手术中的应用
在脊柱侧弯矫形术、全髋置换术、膝关节置换术等大手术中均有应用抑肽酶的报道，其中以髋关节置换手术研究最多。Murkin等〔2〕进行了抑肽酶不同剂量（安慰药组，不用抑肽酶；小剂量组，首量05×106 KIU，无持续量;中剂量组，首量10×106 KIU，持续量025×106 KIU／h;大剂量组，首量20×106 KIU，持续量05×106 KIU／h）用于髋关节置换的多个指标的研究（异体输血率、失血量、术后引流量、术后第2 d Hb降低值及深静脉血栓发生率）等，证实不同剂量抑肽酶用于髋关节术中都是安全有效的。DAmbrosio等〔3〕观察了60例髋关节移植患者，发现全麻+安慰药组术中失血、输血的病例数与数量明显高于其他组，硬膜外麻醉使失血减少313%，抑肽酶使失血减少204%，而两者的结合使失血减少514%。Capdevila等〔4〕对23例髋关节、膝关节等手术患者的对比研究，发现对照组平均失血5 305ml（3 000～9 770ml），而抑肽酶组平均为1 783ml（1 140～4 955ml），术中失血减少56%，术后失血减少68%；抑肽酶组输异体红细胞2～5单位，对照组4～16单位，且抑肽酶组血小板较高，术后PT、APTT无明显差别，且D-二聚体水平较低，认为抑肽酶可明显减少围术期失血及异体输血。Iturbe等〔5〕通过79例髋、膝关节置换患者术前、术后血浆D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）和凝血酶降解产物（F1+2）的观察，发现接受了异体血的28例患者术后第1 d D-二聚体明显高于未输血组，而TAT、F1+2无明显差异，说明输血是导致术后高凝状态的危险因素，建议采用抑肽酶等新的治疗方法来减少围术期失血。
4 抑肽酶在脊柱手术中的应用
脊柱外科手术是对组织创伤较大、手术时间较长、术中出血特别是创面渗出较多的手术。鲁开智等〔6〕观察了60例择期行骨科脊柱手术患者（随机分为两组，各30例。观察组静脉注射抑肽酶200万KIU后持续泵注抑肽酶50万KIU／h，直至手术结束；对照组持续泵注生理盐水），发现使用了抑肽酶之后，手术时间明显缩短；两组手术出血量及输异体血量有极显著的差异（P＜001），抑肽酶组平均减少出血量可达411%。分别在术前、术毕、术后6 h和24 h时间点上抽血检测血常规、血栓弹性描记图（TEG）、凝血功能指标，发现两组血小板计数（Plt）、纤维蛋白原（Fib）及血栓弹性描记图（TEG）参数均较术前无明显变化，表明抑肽酶既不影响凝血功能也不影响血小板计数，与文献报道相符〔7〕。证实抑肽酶在脊柱外科手术中进行血液保护是安全有效的。
5 抑肽酶的过敏反应及处理
Dietrich等〔8〕统计，1988～1995年248例重复使用抑肽酶的心脏手术患者，28%出现过敏反应，且距第1次使用时间不到6个月的发生率明显增高；Laxenaire等〔9〕搜索了Medline从1960~2000年英国、法国、德国报道的抑肽酶过敏的相关文献（主要为心血管手术和矫形手术），其发生率在05%~58%之间，主要的危险因素是15 d~6个月前曾经用过抑肽酶或者对牛肉、鸡蛋、奶酪和牛奶等不能耐受。抑肽酶过敏也可发生在初次使用时，Pecquet等〔10〕报告1例66岁患者心脏手术中首次应用抑肽酶过敏，Cohen等〔11〕亦报告1例儿童初次使用时过敏。
临床表现主要有：（1）皮肤超敏反应：荨麻疹、湿疹和血管性水肿。（2）过敏性休克及其他心血管副反应：通常在给药后数分钟出现，表现为烦躁不安、胸闷、气急、恶心、呕吐、腹痛、血压下降以致意识障碍、昏迷、血氧饱和度（SPO2）下降，有时甚至循环衰竭，心电图检测有时表现为室性早搏，ST段抬高或压低，T波低平，严重者可以出现室颤及心室停搏〔12、13〕。全身麻醉的患者主要表现在血压和心律的变化。（3）消化道超敏反应：恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。（4）呼吸道超敏反应：支气管哮喘。以上症状以（1）和（2）最多见，并通常合并在一起，出现持续时间不等，多数在20～30 min缓解，但个别患者可致创面渗血增多。
防治措施主要有：（1）注意使用原则：根据变态反应的发生机理，对于再次使用抑肽酶的患者可能循环中已存在特异性IgE抗体，尤其是6个月之内重复应用时要特别慎重。有作者建议先给予10 000 KIU试验量，首次量推迟到体外循环开始再给予，且给予H1／H2阻滞剂〔8〕，一般来讲，可以先给2 500 KIU试验量，10~15 min无明显反应再给全量，并尽量在麻醉手术平稳后再给予，对初次使用者因亦有可能过敏，同样应先给予试验量。（2）减敏疗法：可以采取少量多次皮下注射的方法阻断超敏反应的发生，此方法对于围术期病人能否施行，有待进一步研究证实。（3）阻止生物活性介质的释放：用地塞米松1~2 mg/kg缓慢静滴来稳定细胞膜，也可用肾上腺素、异丙肾上腺素、前列腺素、甲基黄嘌呤、氨茶碱等药物提高细胞内cAMP浓度腺皮质激素，从而抑制组胺等生物活性物质释放。（4）生物活性介质拮抗：H1／H2阻滞剂竞争靶细胞受体，阿司匹林拮抗缓激肽等。（5）改变效应器官反应性：使用肾上腺素、麻黄碱解除支气管痉挛，减少腺体分泌、提升血压，葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C等降低毛细血管通透性。（6）其他：快速补充液体，防止休克的发生、发展，维持呼吸循环稳定。
随着医学的发展，外科手术也是越来越复杂，异体输血带来的诸多问题也日益受到重视，因此血液保护也越来越重要。所谓“血液保护”就是指尽量减少血液中有效成分的丢失和功能的降低。其中的原则是减少出血，不输血、少输血和输自体血。血液麻醉作为一种血液保护措施，就是在麻醉后手术前选择性、预防性使用抗纤溶药、可逆性血小板抑制药使凝血系统，特别是血小板处于可逆的“休眠”状态，从而达到血液保护的目的，因其类似全麻过程故称“血液麻醉”〔14〕。
抑肽酶是成功地用于临床的血液麻醉药，虽然它有显著的止血特性，但并不增加深静脉血栓（DVT）的发生率〔15〕，这样的优点对于矫形外科的复杂手术无疑是安全和有效的。只要认识到并及时发现和处理出现的过敏反应，抑肽酶在非心脏手术中的应用前景必将是乐观的。
参考文献：
〔1〕 Casati V,Guzzon D,Oppizzi M,et al.Tranexamic acid compared with highdose aprotinin in primary elective heart operations:effects on perioperative bleeding and allergenic transfusions［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2000,120（3）:520527.
〔2〕 Murkin JM,Haig GM,Beer KJ,et al.Aprotinin decreases exposure to allogenenic blood during primary unilateral toltal hip replacement［J］.J Bone Joint Surg Am,2000,82:675684.
〔3〕 DAmbrosio A,Borghi B,Damato A,et al.Reducing perioperative blood loss in patients undergoing total hip arthroplasty［J］.Int J Artif Organs,1999,22:4751.
〔4〕 Capdevila X,Calvet Y,Biboulet P,et al.Aprotinin decreases blood loss and homologous transfusions in patients undergoing major orthopedic surgery［J］.Anesthesiology,1998,88（1）:5057.
〔5〕 Iturbu J,Comudella R,de Miguel R,et al.Hypercoagulability state in hip and knee surgery.Influence of ABO antigenic system and allogenic transfusion［J］.Transfus Sci,1999,20:1720.
〔6〕 鲁开智，王秀琼，温荟琳，等.肽酶血液麻醉在脊柱外科手术中的应用［J］.临床麻醉学杂志，2005，21（3）：159161.
〔7〕 Nagaoka H,Innami R,Murayama F,et al.Effects of aprotinin on prostaglandin metabolism and platelet function in open heart surgery［J］.J Cardiovasc Surg,1991,32:3137.
〔8〕 Dietrich W,Spath P,Ebell A,et al.Prevalence ofanaphylactic reactions to aprotinin:analysis of two hundred fortyeight reexposures to aprotinin in heart operations［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,1997,113（1）:194201.
（解放军第88医院麻醉科，山东泰安 271000）