免疫因素在骨坏死发病机制中的作用

【关键词】  免疫因素 骨坏死 发病机制

自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是一组以免疫功能紊乱为特征的全身性疾病，其特点是存在导致炎症的自身抗体和免疫复合物。这些疾病的临床表现严重程度不一，可表现为轻度(关节痛、白细胞减少、皮疹)、中度(关节炎、发热、雷诺现象)和重度(累及肾脏、中枢神经系统或肺)。许多自身免疫性疾病都可出现骨坏死，如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮(systematic lupus eythematosus，SLE)等。在这些疾病中，骨坏死可能不表现出任何症状，只有靠影像学检查才能发现，也可能是表现得很严重，需要外科治疗。

    导致骨坏死的病因很多，可能是创伤性的，也可能与某些已知的诱发因素有关，如酒精中毒、皮质激素治疗、镰状细胞贫血症、胰腺炎、Gaucher’s病、妊娠或高压环境等。有关骨坏死的发病机制，目前存在多种理论假说，如机械性血供中断(外伤、骨折)，血管壁损伤或受压(脉管炎、Gaucher’s病)，栓塞(由脂肪、氮气泡或镰状细胞引起)以及脂肪代谢紊乱、骨髓内压力升高、血管内凝血学说、骨质疏松学说等［1］。近年的研究发现，免疫因素在骨坏死的发病机制中可能也发挥着重要作用。在自身免疫疾病中，小血管脉管炎或其它自身免疫疾病特征性改变(如自身抗体)可能参与了骨坏死的发展过程［2］。

    1  自身免疫性疾病与骨坏死

    骨坏死与多种自身免疫疾病相关，尤其是SLE和风湿性关节炎。现已明确风湿性关节炎患者会出现骨坏死，一般认为是由于血管炎和皮质激素的使用所致。1998年，Zabinski等曾对545例接受全髋置换术的类风湿性关节炎患者进行回顾性研究，其中12%的骨坏死是由激素治疗引起，3%未使用激素而发生骨坏死者归因于其他潜在的炎症性疾病。骨坏死也可见于系统性脉管炎(systemicvasculitis)患者和系统性硬化症(systemicsclerosis)患者。

    2  系统性红斑狼疮与骨坏死

    骨坏死是SLE十分常见的并发症，而且多需要外科治疗。这最早由dubois于20世纪60年代报道，随后有相当多的研究证实两者之间的相关性。据报道，SLE患者骨坏死的发生率约为5%～40%。Dubois认为，SLE本身或SLE引起的脉管炎是导致骨坏死的主要原因。但后来的研究，又提出了其他的危险因素。皮质激素的使用被认为是SLE骨坏死的主要诱因，激素治疗的持续时间、积累总量、每日最高剂量都是导致骨坏死的独立因素［3］，并有研究［4、5］认为，应用抗凝剂可预防SLE骨坏死。但也有很多研究并未发现激素应用与骨坏死发生的相关性，因此皮质激素在SLE骨坏死的发病机制中的作用仍然存在争议。其他可能导致骨坏死的危险因素包括脂肪栓塞、高脂血症、白血病、雷诺现象以及感染［6］等。Nilsen等认为，骨坏死很可能由于SLE活动增加所致，而不是由激素治疗引起，但该观点并未得到一致认可。很多学者认为［7］，抗磷脂抗体可能参与骨坏死的发病机制。

    3  抗磷脂抗体与骨坏死

    抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies，aCLs)和狼疮抗凝血剂(lupusanticoagulant，LA)属于同一个自身抗体家族——抗磷脂抗体。过去曾认为抗磷脂抗体只与带负电荷的磷脂起反应。其实这类抗体的目标抗原相当复杂，包括胞浆蛋白如β2糖蛋白I或凝血素。这些抗体与各种大小的血栓相关，而且分布于多种器官。因此，骨终末动脉微血管的栓塞性病变，支持抗磷脂抗体在骨坏死发病机制中的假设性作用。骨坏死与多种血栓倾向性因子的关系已被研究证实，血栓形成倾向性(thrombophilia）包括获得性(抗磷脂抗体)和先天性(抗凝蛋白缺陷如C蛋白、S蛋白、抗凝血酶-Ⅲ或激活的C蛋白抵抗［APCR］)。已经证实，特发性成人下颌骨坏死、股骨头坏死以及儿童Legg-Perthes病与C蛋白和S蛋白水平低下、APCR、aCL及先天性或继发性低纤溶活性有关［8］。2003年，Jones等［9］的研究表明，45例股骨头坏死患者中有37例(82.2%)患者至少存在1种以上凝血病，对照组为30%(P<0.0001)，其中21例(46.7%)患者存在两种或两种以上实验室检查异常，对照组为2.5%(P<0.0001)。与对照组相比，患者的纤溶活性降低，纤溶酶原激活物抑制活性增强(42%vs 3%；P<0.0001，抗心磷脂抗体IgG增高(34%vs 10%；P<0.008)。5名特发性患者中至少存在1种以上凝血因子异常，4名患者中发现aCLIgG和PAI-Fx明显升高。

    1990年，Alijotas等报道，16例Kienbock’s病(新月状骨坏死)患者中有3例aCL（+），这3例中有2例LA（+），且其中1例证实有深静脉血栓形成。1996年，Gruppo等发现55例特发性下颌骨牙槽骨坏死患者中有18例(33%)aCL（+）。1997年，Korompilias等报道，40例非创伤性股骨头坏死患者中aCL（+）(IgG，IgM，或IgA)者占37.5%。在Glueck等的一项研究中，55例特发性骨坏死患者中有43例存在一项以上血栓形成倾向或低纤溶活性指标阳性，8例(33%)aCL（+）。另外，研究还发现在HIV感染患者中骨坏死与aCL密切相关［10］。

    抗磷脂抗体是常见于SLE或相关免疫疾病中的一种自身抗体，约有1／3 SLE患者体内可以检测到这种抗体。SLE患者骨坏死和抗磷脂抗体的相关性由Asherson于1985年首次提出。1989年，Nagasawa等回顾性的研究111例SLE伴骨坏死患者，在出现骨坏死患者(24例)中LA（+）者高于LA(-)者，而且没有观察到骨坏死与雷诺现象、高脂血症、肾病综合征或高血压的相关性。1993年，Asherson等报道，狼疮患者伴有症状性骨坏死者aCU（+)占73%。1997年，Mont等报道骨坏死与IgMaCL、血栓静脉炎、皮质激素平均使用量、狼疮患者血管炎等之间存在密切联系。在这些研究中所有患者都接受过激素治疗。

    其他的研究并不支持狼疮患者骨坏死与aCL的相关性，而是提出了其他的危险因素。1989年，Alarcon-Segovia等对500例SLE患者的骨坏死发生情况进行了研究，没有发现骨坏死与aCL的相关性。1995年，Petri等未发现骨坏死与aCL或LA的相关性，而雷诺现象、血管炎和每日激素使用量被认为是危险因素。1991年，Pistiner等报道488例SLE患者中26例出现骨坏死，认为骨坏死与高血压、狼疮肾炎或激素使用有关，但与aCL无关。1994年，Migliaresi等发现骨坏死与持续大剂量的激素治疗相关，但并未发现与血清aCL水平相关。1998年，Houssiau等采用MRI前瞻性研究了40例系统性红斑狼疮患者，发现骨坏死13例(37.5%)。骨坏死的发生仅与激素的每日平均摄入量相关，骨坏死的发生率在aCL（+）和aCL(-)患者相仿。

    关于骨坏死与aCL的相关性，研究结果并不一致，这可能由研究方法偏差所引起。在既往的大部分研究中，SLE患者出现骨坏死者几乎均使用了激素，因此激素是骨坏死的主要诱因。另外，既往的研究大多是回顾性的，而且只是通过传统的X线技术对有症状的患者进行检查，X线平片能够发现明显的病变，但不能分辨出早期骨坏死，MRI在检测临床隐匿性骨坏死时比X线、CT或闪烁扫描更敏感［2］。

    4  抗磷脂综合征与骨坏死

    抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)为一种以反复动静脉血栓或流产，同时伴有抗心磷脂(aCL)或者狼疮抗凝物(LA)持续阳性的疾患。该综合征可以是原发性的，也可继发于系统性红斑狼疮或者其他自身免疫病。APS的临床表现差异大，进展程度不一，从轻微的不规则间歇发作到反复发作，甚至重症发作。激素治疗广泛应用于SLE或继发性APS患者，但很少用于原发性APS患者。对于服用激素的APS患者的骨坏死发生情况尚缺乏前瞻性研究。1989年，Asherson等的一项回顾性研究发现，在70例原发性APS患者中有2例出现有症状性骨坏死，而其中1例是作为综合征的初始症状出现。1991年，Vela等报道1例使用激素治疗的深静脉血栓患者发生股骨头坏死。Seleznick等报道1例原发性APS患者同时出现左髋关节和右膝关节骨坏死，但没有激素治疗史。因此，要评估APS是否与骨坏死相关的最好模型是对没有症状的、未使用激素的原发性APS患者进行前瞻性MRI检测。

    Tektonidou等［11］的一项研究中，通过MRI前瞻性检测30例原发性APS患者、19例未接受激素治疗的SLE患者(伴或不伴aCL［+］)及30例健康患者(对照)股骨头，同时检测IgG和IgmaCL，30例原发性APS中发现6例无症状性骨坏死(占20%)，另有3例出现中期(双线征)双侧股骨头坏死，其中1例3个月后出现膝关节疼痛，MRI检查示双侧膝关节缺血性坏死。SLE患者(伴或不伴aCL［+］)和健康对照组未发现骨坏死。骨坏死更容易发生于年轻人和有网状青斑(livedoreticularis)的患者，网状青斑是APS最常见的皮肤病理改变，以动脉血流减少，静脉和毛细血管扩张为特征。这种血供的变化可能是APS患者骨坏死的另一个危险因子。在无其他诱因的情况下，原发性APS患者骨坏死的发生可能与抗磷脂抗体密切相关。事实上，骨坏死可能表现为APS的一个局部临床特征。

    5  总结

    自身免疫疾病的发病机制牵涉很多因素，如小血管炎等疾病相关性特征及抗磷脂抗体。骨坏死是一个多因素疾病，抗磷脂抗体可能是通过促进骨终末动脉血栓形成性血管病变，在骨坏死的发病机制中发挥重要作用。

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［10］Miller KD, Masur H, Jones EC,et al.High prevalence of osteonecrosis of the femoral head in HIV-infected adults ［J］. Ann Intern Med, 2002,137:17-25.

［11］Tektonidou MG，Malagari K,Vlachoyiannopoulos PG,et al.Asymptomatic avaseular necrosis in patients with primary antiphospholipid syndrome. A prospective study by magnetic resonance imaging ［J］. Arthritis Rheum, 2003,48:732-736.

作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科，湖北省武汉市解放大道1277号