生物活性玻璃复合自体骨髓移植治疗青少年单纯性骨囊肿

【摘要】  ［目的］ 探讨生物活性玻璃复合自体骨髓移植治疗青少年单纯性骨囊肿的疗效。［方法］ 2005年4月～2007年10月手术治疗青少年单纯性骨囊肿16例，其中男10例，女6例；平均年龄18.5岁(12～30岁)。肱骨近端8例，股骨近端5例，胫骨上端2例，桡骨远端1例。囊壁彻底搔刮处理后，将适量的生物活性玻璃(bioactive glass，BG)复合取得的自体骨髓紧密填塞入骨缺损空腔，5例合并移位的病理性骨折予钢板或髓内钉固定。［结果］治疗后6个月内X线片显示所有囊腔骨化，平均愈合时间18周，随访6～32个月，平均18个月，未见明显并发症发生，无病例复发。［结论］生物活性玻璃复合自体骨髓移植治疗青少年单纯性骨囊肿创伤小、安全、操作简单，疗效满意。

【关键词】  生物活性玻璃； 骨囊肿； 骨髓； 自体

Simple bone cysts in teenagers treated by grafting of bioactive glass and autologous bone marrow∥LIU Hong-wei，SUN Jun-ying，SONG Bing-hua，et al.Department of Orthopedics ，the First Hospital Affiliated to Suzhou University，Suzhou 215006，China

    Abstract: ［Objective］To investigate the therapeutic results of grafting with bioactive glass and autologous bone marrow for simple bone cyst in teenagers. ［Method］From April 2005 to October 2007，16 teenagers with simple bone cyst were reported.There were ten males and six females with a mean age of 18.5 years (range 12 to 30 years).Eight cysts were in the proximal humerus,five in the proximal femur,two in the proximal tibial and one in the distal end of radius.Lining of cavity was removed thoroughly with a curet.The cyst cavity was filled with the mixtures of 45s bioactive glass and autogenous red bone marrow.Five cases of pathologic fracture were fixed with steel plate or intramedullary nail.［Result］All 16 cases of cysts were ossified radiolo gically within six months,with an average time to syst healing of 18 week.A follow-up of 6 to 32 months (mean 18 months) showed satisfactory healing without complications.［Conclusion］The combined grafting with bioactive glass and autologous bone marrow appears to be an effective and simple treatment for simple bone cyst in teenagers.

    Key  words：bioactive glass；  bone cysts；  bone marrow；  autologous

    单纯性骨囊肿是儿童和青少年期最常见的良性瘤样病损，好发在肱骨和股骨近端，大部分在轻微外伤后发生病理性骨折才发现。常规治疗为囊腔搔刮植骨、囊内注射肾上腺皮质激素，以及经皮自体骨髓注射等，各有不同程度的治疗效果。本科自2005年4月～2007年10月对16例青少年单纯性骨囊肿搔刮处理后植入适量的生物活性玻璃和自体红骨髓混合物，经随访6～32个月，疗效满意。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    本组16例，其中男10例，女6例；年龄12～30岁，平均年龄18.5岁。骨囊肿部位：肱骨近端8例，股骨近端5例，胫骨上端2例，桡骨远端1例。骨囊肿范围2.5 cm×3 cm～4 cm×9 cm。入院时轻微外伤致移位的病理性骨折5例（肱骨近端骨折3例，股骨粗隆部骨折2例），不全性病理骨折2例；曾行病灶清除植骨术后复发3例；局部轻微酸痛摄片发现骨囊肿3例；其他原因摄片偶然发现骨囊肿2例。所有患者均常规摄患肢正、侧位X线片，术前摄健侧肢体X线片作对照。

    1.2  手术方法

    取俯卧位，静脉复合麻醉或局部浸润麻醉，取双侧髂嵴中后部至髂后上嵴穿刺点5～7处，间隔约2 cm，用16号骨穿针穿刺，取10 ml的一次性注射器逐层、旋转多方向抽吸，以获取浓度高的骨髓成分，内用生理盐水(含肝素1∶25 000)0.2 ml做管壁湿润抗凝，缓慢抽吸骨髓每个点约3 ml，过多则有外周血液稀释。平均抽吸骨髓量为40 ml (30～60 ml)，摇匀，备用。再根据骨囊肿的部位选择手术体位和切口，囊腔开窗，吸尽淡黄色囊液，彻底刮除病灶至正常的骨组织(标本送病检证实均为单纯性骨囊肿)，残腔用95%酒精浸泡3次，每次3 min，根据残腔大小选择适量条块状生物活性玻璃（商品名：固骼生 Nova Bone美国诺邦生物材料公司研制，7 mm×8 mm×52 mm×2条，6.1 g/盒,有颗粒型和条块状两种剂型，用于各种骨缺损充填、修复。）剪成直径0.5～0.8 cm碎块，和自体红骨髓液混合拌匀,充分吸透后密实地填充于囊腔内。5例合并移位的病理性骨折结合髓内钉或钢板内固定，不放置引流管以免移植物活性成分流失。

    1.3  术后处理

    术后常规抗炎治疗3～5 d,第3 d复查生化常规，出院前摄患肢正侧位X线片。上肢骨囊肿术后石膏托固定或三角巾悬吊，术后第1周行肌肉等长收缩练习，2周后逐步恢复肩肘关节活动；股骨近端骨囊肿术后卧床休息，2～3周后患侧髋关节免负重逐渐功能锻炼；胫骨上端骨囊肿术后石膏托固定4周开始膝关节屈伸锻炼。术后每隔1个月复查X线片,囊腔见骨化影后（12～14周后）上肢开始持轻物，下肢逐渐恢复扶拐部分负重行走，避免剧烈活动和外伤。6个月后每2～3个月摄X线片复查。

    2  结果

    2.1  术后早期

    术后所有患者体温均在38.5℃以下，切口无明显红肿，无淡黄色渗液，伤口边缘无白色结晶析出。无髂后上嵴穿刺部位明显血肿，复查血常规和生化全套结果均无因植入生物活性玻璃而发生异常变化，所有患者均无发生伤口周缘皮疹搔痒等过敏反应和免疫排异反应。

    2.2  随访结果

    本组病例均获随访6个月以上，采用门诊定期预约随访的方法，随访6～32个月，平均18个月，依据Neer和Chigira的X线骨囊肿愈合评价标准［1］进行评估。Ⅰ级：囊肿清晰，大小无变化；Ⅱ级：囊肿可见但呈多房模糊；Ⅲ级：囊腔硬化遗留小囊腔；Ⅳ级：囊腔消失呈彻底愈合。本组治疗6个月内全部16例均为IV级愈合，无残留囊腔不愈。术后3 d X线片显示：骨囊腔内及周围浓密的活性玻璃替代骨影清晰可见；术后1个月活性玻璃替代骨和宿主骨接触界面变模糊；2个月后囊腔可见程度不等化骨影，活性玻璃替代骨影开始变淡；4个月后囊腔可见大量骨化影，骨密度进一步增高，活性玻璃替代骨影明显变淡；5～6个月时囊腔全部消失，骨皮质明显增厚，骨密度和健侧相近，髓腔形态改建。所有病例均在3～6个月内恢复正常学习生活和一般活动。5例结合内固定的病例在X线摄片证实骨折完全愈合后，在6～12个月内取出内固定。在随访期内，无1例囊肿复发，无1例再骨折，未见明显并发症发生。

    典型病例（见图1）：患者，男，12岁。因“9个月内右上臂先后骨折两次伴轻度疼痛”入院，第二次骨折石膏外固定后1个月。查体：右上臂稍肿胀，局部轻压痛，皮温无增高。X线片示：右肱骨近段3 cm×9 cm囊变区，骨皮质膨胀明显变薄，如蛋壳状。临床诊断：右肱骨骨囊肿伴病理性骨折。予“骨囊肿清除+髓内钉内固定+生物活性玻璃复合自体红骨髓植入”。术后病理诊断：“单纯性骨囊肿”。经随访14个月，右肩关节活动好无不适，恢复正常学习和体育活动。  图1右肱骨上段骨囊肿合并病理性骨折X线片

    图1a术前合并病理性骨折图1b术后3 d  图1c术后2个月BG替代骨开始吸收  图1d术后4个月，替代骨大部分吸收  图1e术后6个月，骨皮质增厚，骨密度增高，髓腔形态改建骨囊肿愈合  图1f术后7个月取内固定后，完全骨性愈合3  讨论

    青少年单纯性骨囊肿是一种常见的长骨干骺端囊样破坏性瘤样病损，比起儿童病程较长，一般病损也较大，常因并发病理性骨折而首诊入院。传统治疗为病灶刮除植入自体骨或异体骨，前者常因自体骨量有限，增加手术创伤及出血量、取骨区疼痛和髂嵴变形等并发症而受到限制；后者则需要有效的异体骨库，有较低的传播疾病风险和不融合率［2］，最常见的并发症是免疫排斥反应［3］。1974年Scaglietti等首先报告用囊内注射甲泼尼松龙治疗，其最大优点是避免了手术创伤，缺点为治疗周期长，注射次数多［4］。目前常采用的经皮囊内自体骨髓注射疗法微创有效，但一次注射疗效有限，部分需多次注射，不适合于大型骨囊肿合并移位的病理性骨折［5］。

    研究证实骨髓成骨能力来源于骨髓基质干细胞（bone mesenchymal stem cells,BMSCs），BMSCs具有多种分化潜能，可向成骨系细胞、成纤维细胞、脂肪系细胞和网状细胞等方向分化，骨髓BMSCs诱导性和成骨活性最强，自体骨髓能促进骨不连和骨缺损的修复，早已被一些实验和临床研究证实［6］。但是骨髓注射疗法不能很好地解决骨髓液初始注入囊腔存在流失的问题，会损失有限的BMSCs，减弱成骨效能。尤其在合并病理性骨折时，注射的骨髓液更不易完整地驻留在囊腔内，不能形成有效的局部骨髓细胞浓度，影响骨囊肿愈合。Cho HS［7］、王恩波［8］分别采用自体骨髓注射治疗28例及31例骨囊肿，单次注射愈合率（完全愈合+基本愈合）为52%及51.6%。

    本组采用一种新型生物活性玻璃(45s bioactive glass，BG)由45%的二氧化硅、24.5%Na2O，24.5%CaO和6%的磷酸盐构成，为一种非晶体类的表面活性生物陶瓷，具有骨传导性、骨诱导性和可降解吸收性，复合自体骨髓移植修复骨囊肿能起协同作用。BG具有颗粒均匀的多孔隙特性，孔径90～310 μm(实验发现，孔径>80 μm才能使新生骨有效地长入其微孔内)，孔隙率为80%，球形颗粒之间有大量空隙彼此相通。该结构能吸附自体骨髓中成骨细胞和成骨诱导因子，在材料微孔内驻留增殖、爬行替代和生物矿化，因此成为新骨再生的合适支架；BG复合自体骨髓植入囊腔内，其多孔表面迅速与骨髓液反应，释放可溶性硅、钙和磷等离子，在BG表面形成含碳羟基磷灰石(HCA)的凝胶层，吸附纤维蛋白、BMP等与骨修复相关的生物成分及骨前体细胞驻扎其表面，发挥成骨作用；可溶性硅离子又刺激细胞自身分泌，产生TGF-β、IGF-I，FGF、FGF-2、VEGF等多种骨诱导因子，促进了BMSCs增生和分化，刺激成骨细胞和软骨细胞增生，在BG表面诱导形成骨组织并长入微孔与骨骼牢固结合，随着骨细胞在微孔的群集及BG替代骨的降解吸收，囊腔骨化逐渐达到正常［9、10］。因此，生物活性玻璃具有良好的骨传导性和骨诱导性，和自体骨髓互为补充，协同成骨。BG通过离子交换释放生物活性物质，不但对骨组织而且对软组织都有良好的键合性，并可逐渐降解吸收最终完全被自身骨取代。J.Alejandro Coneiero［11］报道BG表面能形成适合成骨细胞增殖和表达的基质层，有优良的骨诱导性和可降解性，在植入骨缺损12周后开始吸收。本组病例观察BG植入骨缺损8～12周开始降解吸收，约20周绝大部分吸收，在新骨形成的同时，材料不断降解并逐渐被新生骨所取代，其吸收降解与新骨生成过程同步。本组16例术后无1例出现高热及切口持续渗液、结晶析出，说明BG免疫排异反应极小，具有良好的生物相容性。因其不含异体或异种有机过敏原，大大减少了宿主的免疫排异反应发生率及继发切口感染的风险。

    另一方面，条块状的BG有接近松质骨的机械性能(密度为2.45 g／cm3，力学强度100～200 MPa)，将BG剪成均匀的碎块(直径约0.5～0.8 cm)和自体红骨髓混匀，密实地填充于囊腔内，有一定的机械强度，一定程度上允许术后早期进行肌肉等张收缩和被动屈伸锻炼。用于填充合并病理性骨折囊腔时，根据患者年龄、骨折形状和部位选择合适的内固定，使用髓内钉可在髓腔内紧压填充物，获得较好的初始稳定性和强度；选择解剖钢板也可以方便地上螺钉并获得较好的把持力。术中强调彻底地搔刮囊壁直至正常骨组织，常用高速磨钻或各种型号及不同弯头角度刮匙彻底刮除瘤腔内壁，残腔用生理盐水反复冲洗，并用95%酒精浸泡灭活囊腔残留组织，而囊壁纤维结缔组织有类似屏蔽作用，不利于骨化，故搔刮囊壁相当于解除了屏蔽作用，对骨髓移植后成骨，囊腔内骨化并与骨床融为一体有促进作用［7］。注意少剥离骨膜，保护骨周软组织，对正处于发育期的青少年，搔刮靠近骨骺端的囊壁时小心勿损伤骺板，尤其勿损伤软骨板，以免影响长骨生长。同时，打通囊腔的远端髓腔，让髓腔的骨髓液能和BG充分混合，钻孔至骨髓腔本身可诱发刺激局部骨组织分泌内源性骨诱导蛋白(BMP)［12］，对新骨形成和骨修复、骨重建起着重要作用。

    在BMSCs的分离、体外倍增、复合BMSCs／BMPp组织工程骨等理想的骨缺损修复材料还不能常规用于临床的情况下，本科自2005年4月以来，利用生物活性玻璃良好的生物支架性能及骨传导、骨诱导特性和自体骨髓优良的成骨活性相结合，用于修复16例青少年单纯性骨囊肿骨缺损，协同促进囊腔骨化，取得良好疗效，无1例骨不愈，平均随访18个月，无1例复发。因此作者认为，生物活性玻璃复合自体骨髓移植作为一种创伤小、操作简单、安全有效的骨囊肿修复方法具有临床应用价值。

【参考文献】
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作者单位：苏州大学附属第一医院骨科，苏州市十梓街188号