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【关键词】 椎间盘源性腰痛 病理生理学机制
下腰痛是最常见的脊柱疾病之一，几乎每个人都在不同时期发生过下腰痛。而导致下腰痛的原因众多，如腰肌劳损、椎间盘突出、峡部裂、脊柱侧凸、腰椎滑脱等等。既往认为神经根的机械压迫是导致下腰痛的最主要原因，但非神经根压迫所致的下腰痛在下腰痛患者中约占85%[1]，而椎间盘源性腰痛则是导致非神经根压迫下腰痛的主要原因之一。
老化和环境因素可导致椎间盘退变加速，并导致椎间盘形态及容积的改变，影响其对压力的有效吸收和分散，容易使椎间盘出现机械压力损伤，比如椎间盘内部结构紊乱或纤维环撕裂。Crock[2]首先提出椎间盘内部结构的病变也可以导致下腰痛，并定义为椎间盘源性下腰痛。 目前认为除机械压迫外，化学刺激是导致椎间盘源性疼痛的主要原因。疼痛主要来源于椎间盘内部本身的病变[3]。随着影像学技术的发展，对椎间盘源性腰痛有了较深入的认识，但椎间盘源性腰痛的发病机制仍存在争议。认识椎间盘源性腰痛的病理生理学机制，可为临床诊断和治疗提供重要的理论基础。
1 髓核和纤维环的破裂
椎间盘纤维环破裂是椎间盘源性下腰痛的重要原因，在无神经根机械性压迫的下腰痛患者中，约40%与椎间盘纤维环破裂有关。椎间盘纤维环的解剖学结构使其轴向负荷耐受力强，而对水平面的剪力和扭转力耐受能力差。从20岁以后椎间盘即开始退变，水合作用下降，髓核逐渐脱水，弹性和膨胀能力降低，在椎体间压力和扭转力的复合作用下髓核易发生破裂，导致椎间高度丢失和潜在的椎体间相对不稳定。椎间盘软骨终板也随着年龄的增长而退变，软骨板和椎体骨之间的毛细血管网可因压力增大或炎症导致的微血管阻塞而减少，终板软骨的营养障碍同时又加速了椎间盘的退变过程，导致软骨变性和坏死，软骨终板的退变和形态学变化亦可同时引起纤维环的形态学变化，加重椎体间不稳。
Osti等[4]对27例脊柱尸检标本(平均年龄31.5岁)中的135个腰椎间盘进行分析研究，将纤维环损伤分为外周型、环型和辐射型，髓核则分为正常、中度退变和严重退变。除L5S1椎间盘外，外周型损伤多见于前部纤维环。环型损伤在椎间盘前部及后部的分布基本相同。几乎所有的辐射型损伤都发生在纤维环后部并常伴随严重的髓核退变。组织学研究表明纤维环外周型损伤与物理损伤有关，而不是由生化降解作用形成，其发展亦和髓核退变无相关关系。目前已对纤维环损伤的位置与疼痛的关系进行了相关研究，在椎间盘造影术中，纤维环外层可能是产生疼痛复制的部位。对中老年患者，椎间盘纤维环破裂的最常见病理基础是髓核变性致纤维环应力分布失衡，进而导致后部纤维环破裂，而病变椎间盘内高含量的炎性介质刺激窦椎神经末端的伤害感受器可导致剧烈疼痛[5]。但对于年轻的患者，特别是有剧烈运动史时，外周纤维环的物理损伤可能是导致疼痛的原因之一。
2 椎间盘内神经分布的异常
正常椎间盘的神经末梢只分布在纤维环外层，有作者研究发现疼痛椎间盘内有异常血管及神经末梢的长入[6、7]。椎间盘源性腰痛的神经纤维长入有“经终板长入”和“经破裂纤维环长入”两种学说。在疼痛椎间盘内，有学者认为微血管以及伴随的神经末梢通过椎间盘终板组织长入了椎间盘内正常情况下的无血管区，椎间盘造影术中疼痛的严重程度与相应运动节段变性终板内的血管化程度有一定的相关关系[7]。Peng等[5]对17例椎间盘源性下腰痛患者的19个椎间盘进行免疫化学研究发现沿着椎间盘裂隙从髓核到外部纤维环形成一血管肉芽组织区域，神经纤维沿着纤维环和髓核的裂隙，可随着肉芽组织深入到椎间盘深层，研究发现该区域P物质阳性神经纤维分布非常丰富，由于分布在椎间盘的神经末梢大部分是无髓纤维，因此易感受间质变化而引起疼痛，而此含丰富神经纤维的椎间盘撕裂区可能是导致椎间盘源性下腰痛的主要原因。
Freemont等[6]也通过椎间盘造影术研究证实疼痛椎间盘内有神经末梢的长入。在正常椎间盘的后部，只有外层1/3的纤维环组织有神经分布，而在有慢性腰痛的患者中，纤维环的内1/3及髓核中亦能发现有神经末梢的存在，并呈P物质阳性。近来对神经生长因子(nerve growth factor，NGF)在椎间盘源性疼痛的作用也进行了相关研究，在无疼痛的椎间盘内未发现有NGF的表达，然而在疼痛的椎间盘中，神经纤维可表达NGF的受体TrkA[6]。椎间盘的神经支配含部分来自背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)的伤害性神经纤维，椎间盘炎症可导致背根神经节中NGF依赖的神经元增加，表明NGF依赖的神经元可能也与椎间盘源性疼痛有关[8]。
3 椎间盘内化学物质的刺激
炎症介质也与椎间盘源性疼痛的发病机制有关。研究发现退变的人椎间盘组织可自动分泌大量的促炎症反应介质，使局部出现自身免疫炎症反应[9]。这些介质包括IL-1b、1L-6、IL-8、前列腺素E2、一氧化氮、肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白1、P物质(substance P，SP)、碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β等，它们可使蛋白多糖的合成减少，促进基质降解，从而导致椎间盘退变。这些分子在有症状的退变椎间盘的重要作用正逐渐得到公认。研究证实通过刺激可使人髓核组织中IL-6、IL-8、前列腺素E2及一氧化氮的合成增加[10]。
在人腰椎间盘中，一氧化氮通过流体静力压调节蛋白多糖的合成，在椎间盘周围的肉芽组织中可发现增加的可诱导一氧化氮合酶活性及一氧化氮。一氧化氮活性增加可导致神经根水肿，神经根暴露于髓核组织时神经传导速度下降，并在实验动物中发现温度痛觉过敏通过全身给药法使用一氧化氮合酶抑制剂氨基胍时，可减轻神经根水肿及髓核对脊神经传导速度的影响[11]。
基质金属蛋白酶(MMPs)可能与椎间盘退变过程中的细胞外基质过度降解有关。IL-1b是髓核细胞的一种有效分解代谢介质， 在细胞培养实验中可增加MMP-2及MMP-3的表达[12]，表明IL-1b可能在椎间盘退变及纤维环撕裂中起一定的作用。
伤害性神经纤维存在于动物和人的纤维环外层，在前后纵韧带和纤维环最表层有游离的神经末梢。当上述这些致痛炎性介质经破裂的纤维环到达纤维环外层与其相应的神经末梢接触后，可使神经组织处于超敏状态或直接刺激外层纤维环和后纵韧带内的伤害感受器产生疼痛，也可直接刺激神经根产生远端肢体牵涉痛[13、14]。
4 椎间盘内机械压力的改变
正常椎间盘在生理负重下不会刺激外部纤维环上的伤害感受神经末梢。随着椎间盘的退化，髓核和软骨终板变性，纤维环的松弛或破裂可导致椎体间不稳，造成椎间盘内压力的分布不均衡，并导致椎间盘出现异常活动，这些异常活动对纤维环的后1/3和相邻的后纵韧带中带有大量来自窦椎神经的感觉神经末梢产生机械刺激而引起疼痛[15]。
有学者通过对正常椎间盘标本模拟椎间盘内压力变化发现发生了显著的终板离心性偏离，从而认为终板本身或骨内压的增加可能是疼痛来源。机械压力可将椎间盘内的炎症介质通过终板泵入邻近椎体刺激相应敏感神经而引起疼痛。Weinstein也发现背根神经节中的P物质水平随椎间盘压力的变化而变化[16]。但椎间盘内机械压力的变化能否单独引起疼痛尚存在争议。但若同时合并椎间盘内伤害性神经纤维的长入和炎症介质的刺激，痛阈下降，则轻微的机械刺激也可引发腰痛[17]。临床观察显示大部分椎间盘源性腰痛的患者坐位时疼痛可快速加剧，卧位时疼痛可缓解，由于椎间盘内压力坐位时远较卧位时大，这也可以解释椎间盘内机械压力的改变是导致疼痛产生的原因之一。
5 硬膜外炎症及化学性神经根炎
由纤维环破裂导致的硬膜外炎症也可能导致疼痛的产生[9]。通过破裂的纤维环渗漏入硬膜外的髓核成分可导致神经根敏感性增加、痛阈下降，对神经的轻微机械刺激也可能导致疼痛。人椎间盘含有高水平的磷脂酶A2。磷脂酶A2与细胞膜释放花生四烯酸有关，这种酶从理论上也是一种炎性介质[18]。应用自体髓核刺激神经根可以使IL-1b、磷脂酶A2及一氧化氮表达增加并导致神经根炎症、神经内水肿、降低脊神经根神经传导速度及引起实验动物的疼痛行为表现[19]。急性暴露神经根于髓核组织时可增加轴性神经病的发病率、压缩时产生高强度的异位放电和导致神经机械感觉过敏。Saifuddin等[20]研究伴随纤维环破裂的硬膜外炎症患者，在8例患者MRI的T2加权像发现12个破裂的纤维环，而炎性改变总伴随有纤维环的破裂。其中4例患者炎性区域直接包括神经根。这些结果表明，由纤维环破裂处的炎性化学性神经根病可能是纤维环撕裂引起疼痛的重要原因。临床上，很多学者已注意到，很多具有纤维环撕裂症状特点及MRI上有高强度区域(HIZ)表现的患者行腰椎硬膜外类固醇注射后疼痛可有显著缓解。
Muramoto等[21]通过鼠动物模型发现炎症介质前列腺素E2可导致神经根的异常放电，表明前列腺素E2可能是引起根性痛的诱因之一。由髓核组织产生和释放的TNF-α也可能导致神经根的异常放电和对疼痛的敏感性增加。通过破裂纤维环渗漏入硬膜外的髓核成分，即使没有机械性压迫也可以导致神经根轴突变性、髓鞘水肿、微血管内凝血等，从而出现神经根的形态学和功能异常及相应的神经症状[22、23]。Peng等[24]通过电生理学分析42例椎间盘源性腰痛合并神经根症状的患者，结果显示，纤维环破裂节段的相应神经根肌电图异常并出现运动神经传导速度下降，纤维环破裂与相应节段神经根放射痛症状之间具有明显相关性，病变椎间盘渗漏入硬膜外腔的化学介质和炎症因子可能是导致相应节段神经根症状的重要原因。同样通过硬膜外腔激素注射疗法可以缓解相应的临床症状[25]。
6 疼痛产生的神经传导机制
腰椎间盘后方的窦椎神经是由脊神经返支和灰交通支组成的混合神经。Morinaga等[26]通过逆向神经示踪发现大鼠下腰椎椎间盘神经分布来自于L1或L2脊神经，而不是同节段脊神经。Suseki等[27]通过免疫组化研究显示，支配腰椎间盘的所有神经通过各节段的交通支进入交感干，最终经L1或L2交通支进入L1或L2背根神经节。Nakamura等[28]也通过封闭L2脊神经根使腰痛症状明显缓解证实L2神经根是腰椎间盘源性下腰痛的主要传入神经，但L2脊神经根封闭并不能同时缓解患者的腿痛症状，说明椎间盘病变导致的化学性神经根炎也是疼痛产生的另一重要原因。这也可以解释临床上椎间盘源性腰痛的患者无明显椎间盘突出时除腹股沟区疼痛外也可合并L4或L5支配区域神经症状的原因。病变椎间盘纤维环破裂、炎症介质及异常机械压力等可刺激后纵韧带、纤维环外层及长入椎间盘内的伤害性神经纤维，并可能通过经L1或L2背根神经节途径的神经传导机制引起腰痛及腹股沟区、大腿内侧疼痛等症状。病变相应节段的化学性神经根炎也可导致相应神经支配区域的根性症状。病变节段椎间不稳还可能刺激后柱结构的关节突关节内伤害性神经纤维而引起下腰痛，这也是导致患者临床症状多变和复杂的原因。
很多因素与椎间盘退变、椎间盘内部结构紊乱及纤维环破裂有关，椎间盘内伤害性神经末梢长入及多种炎性介质等可能在椎间盘源性疼痛的发病机制中发挥重要的作用，但并非所有椎间盘内部结构紊乱的患者都会出现疼痛，对其发病机制仍需要更深入的研究
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作者单位：第二军医大学附属长征医院骨科，上海 200003