妊娠过程中的胰岛素抵抗

    Insulin resistance during pregnancy

     （第三军医大学学员旅二队，重庆400038）

    ［关键词］ 糖尿病;胰岛素抵抗;妊娠

    ［中图分类号］R587.1 ［文献标识码］B ［文章编号］1672-5042（2005）06-0416-02

    胰岛素抵抗（insulin resistance IR）是指胰岛素分泌量在正常水平，刺激靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应显著减弱，或是靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应正常进行时，需要超常量的胰岛素:即胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗。妊娠是一种特殊而复杂的生理过程，为适应胎儿生长发育的需要，母体各系统都发生了相应变化，器官负荷加大，代谢显著增加。葡萄糖是妊娠期胎儿的主要能量来源，妊娠期母体和胎儿的碳水化合物代谢率不断提高，加速了机体对葡萄糖的利用。为了保障母体和胎儿的营养吸收以及蛋白质的合成，孕妇胰岛素细胞出现代偿性增生、肥大，胰岛素分泌增多。同时血浆中胰岛素水平随妊娠的进展不断升高，而胰岛素敏感性却降低，出现IR，但在产后恢复正常 。妊期IR是母体为了保障胎儿营养的一种代偿现象，但这也可能是发生妊娠糖尿病的原因之一。

    1 影响妊娠过程中IR的因素

    1.1 雌激素与孕激素

    雌激素及孕激素是妊娠过程中最重要的两种激素，它们与妊娠过程中IR的产生有直接关系，然而究竟是雌激素、孕激素各自单独引起IR，还是它们共同作用导致了妊娠过程中的IR，目前还不清楚。Ri等通过对雌性大鼠持续注射雌激素，孕激素，从而使雌性大鼠体内激素达到妊娠水平，然后向这些大鼠注射利用同位素氚标记葡萄糖，观测大鼠体内葡萄糖的代谢状况。他们发现孕激素与妊娠过程IR有重要关系。Gonzalez等通过向切除卵巢的大鼠注射不同剂量的孕酮和.或雌二醇，从而模拟了正常妊娠过程中血浆激素浓度，并用血糖.胰岛素峰值实验测定胰岛素的敏感性，结果发现在缺乏雌性类固醇类激素的情况下可引起胰岛素敏感性降低，在妊娠早期，孕激素和雌激素浓度都低的情况下，雌二醇可使胰岛素的敏感性增高，而在妊娠后期，由于此时孕激素和雌激素的浓度都比较高，此时的雌激素则对抗孕激素的作用，降低了胰岛素的敏感性。

    1.2 肿瘤坏死因子a（TNF-a）及其受体1，2（TNFR-1，2）Winkler等研究发现TNF-a及其可溶性受体TNFR-1，2对于啮齿类动物和人的脂肪组织上的IR发生过程中有重要作用。通过测量30个妊娠糖尿病患者（妊中期）、35个健康妊娠妇女（15个妊娠早期、9个妊中期和11个妊晚期妇女）以及25个年龄相同的未妊娠妇女血清中TNF-a、TNFR-1，2、C-肽、C-肽血糖比发现:正常妊娠妇女晚期血清中TNF-a、TNFR-1，2的含量比妊早期以及未妊娠妇女高，而妊娠糖尿病患者血清中TNF-a、TNF-1，2的含量则更高，这表明TNF-a和TNFR-1，2对于妊娠过程中胰岛素的发生具有一定的相关性。此外也有研究表明妊娠糖尿病患者血清中TNFa、TNFR-1，2比正常妇女高。

    1.3 甲胎球蛋白（HS-a）

    人类甲胎球蛋白（Human fetuin.alpha（2）-HS-glycoprotein AH-SG）是血清及组织中一种长49kDa的蛋白，它是胰岛素信号传导的天然抑制剂。Kalabay等通过测量104个正常妊娠妇女和23个她们的婴儿，30个妊娠糖尿病患者和30个正常非妊娠妇女血清中AHSG的含量，发现在妊娠中期以及妊娠晚期血清中AHSG的量增高，且妊娠糖尿病患者血清中AHSG的含量明显高于正常妊娠妇女以及未妊娠妇女。并与TNF-a，C-肽，瘦素的量具有明显的正相关。这表明AHSG与妊娠过程中IR的发生具有密切的关系。

    1.4 瘦素（leptin）

    瘦素是由肥胖基因编码的一种分泌型蛋白质，主要由白色脂肪产生，另外，棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盘以及胎儿的心脏、骨、软骨组织等多个组织器官均可以分泌瘦素。瘦素对于胰岛素的产生及与其受体结合后的信号传导都起着重要的调节作用。此外，瘦素对于糖代谢、脂肪代谢也有调节作用。

    1.5 其它

    Ciaraldi等研究妊娠期胰岛素受体以及葡萄糖转运的关系，他们通过测量妊娠妇女腹部脂肪组织中脂肪细胞内的胰岛素受体的量、受体激酶的活性以及葡萄糖的转运情况发现孕妇脂肪细胞中胰岛素受体与胰岛素结合的亲和力下降，最终导致了妊娠妇女脂肪细胞中葡萄糖转运的功能降低。

    2 妊娠期IR在不同组织上的发生机制

    在妊娠过程中，机体的代谢和激素发生了显著变化。正常妊娠过程中母体出现胰岛素抵抗现象是为了保证胎儿正常的生长发育。目前认为，不同浓度的妊娠激素对于妊娠IR作用不同，不同组织器官对于这些激素的刺激，反应各异，恰当的反应，能保证妊娠过程中胰岛素受体的正常活化。研究发现，不同组织对胰岛素的敏感性主要与组织细胞中胰岛素受体底物-1（insulin receptor substance，IRS-1）的量及其磷酸化有关。Gonzalez 研究发现，在大鼠肝脏中IRS-1及其磷酸化在妊娠的第1～10d不断降低，在10～20d却不断升高，第15d时达到峰值，而在脂肪细胞中，IRS-1从妊娠开始就不断升高，则在第20d时达到峰值，而其磷酸化则不断降低;在骨骼肌中，IRS-1的量及磷酸化的变化与脂肪细胞中相同。这说明，妊娠过程中IR的发生与其受体的表达量及磷酸化水平有关，然而具体机制目前尚不清楚。

    3 展望

    综上所述，妊娠过程中IR的发生受多种因素的影响，其中最明显的是雌激素与孕激素，然而其分子机制尚不清楚，目前的研究仅发现其与胰岛素受体及其底物的表达与磷酸化有关。随着研究的深入，将逐步揭示这一过程的分子机制，从而为防治妊娠期糖尿病提供理论基础，实现在不影响胎儿正常发育的前提下，防治妊娠期糖尿病的目标。

    ［参考文献］

    ［1］郑宪玲，张洪峰.瘦素与胰岛素抵抗［J］.国外医学·内分泌学分册，2001，21（5）:256-257.

    ［2］Akbay E，Tiras，MB，YetkinI，et al.Insulin secretion and insulin sensitivity in normal pregnancy and gestational diabetes mellitus［J］.Gynecol Endocri-nol，2003，17（2）:137-142.

    ［3］李.产科领域的胰岛素抵抗［J］.国外医学·妇幼保健分册，2003，14（2）:65-68.

    ［4］Ri K.Study on insulin resistance in rats treated with estrogen and progester-one--assessment with the euglycemic glucose clamp technic［J］.NipponNaibunpi Gakkai Zasshi，1987，63（6）:798-808.

     ［5］Gonzalez CG，Alonso A，BalbinM，et al.Effects of pregnancy on insulin re-ceptor in liver，skeletal muscle and adipose tissue of rats［J］.Gynecol En-docrinol，2002，16（3）:193-205.

    ［6］Winkler G，Cseh K，Baranyi E，et al.Tumor necrosis factor system in in-sulin resistance in gestational diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2002，56（2）:93-99.

    ［7］Kalabay L，Cseh K，Pajor A，et al.Correlation of maternal serum fetuin.al-pha2-HS-glycoprotein concentration with maternal insulin resistance and an-thropometric parameters of neonates in normal pregnancy and gestational dia-betes［J］.Eur J Endocrinol，2002，147（2）:243-248.

    ［8］郭启煜.瘦素与胰岛素抵抗［J］.国外医学·内分泌学分册，2002，22（5）:313-316.

    ［9］Ciaraldi TP，Kettel M，el-Roeiy A，et al.Mechanisms of cellular insulin resistance in human pregnancy［J］.Am J Obstet Gynecol，1994，170（2）:635-641.

    ［10］Gonzalez C，Alonso A，Grueso NA，et al.Role of17beta-estradiol admin-istration on insulin sensitivity in the rat:implications for the insulin recep-tor［J］.Steroids，2002，7（13-14）:993-1005.

    ［11］Gonzalez C，Alonso A，Fernandez R，et al.Regulation of insulin receptorsubstrate-1in the liver，skeletal muscle and adipose tissue of rats through-out pregnancy［J］.Gynecol Endocrinol，2003，7（3）:187-197.