氯氮平和氟哌啶醇对慢性精神分裂症患者糖、脂代谢及体重变化的比较分析

    【摘要】目的  比较氯氮平和氟哌啶醇对慢性精神分裂症患者的血糖、血脂代谢及体重变化情况。方法  采用氯氮平（89例）和氟哌啶醇（87例）对慢性精神分裂症患者进行治疗，并于治疗前后不同时段作血糖、胰岛素、血脂和体重的测定，同时比较其浓度变化和进行相关性分析。结果  ①氯氮平组在用药的第3和第6个月末，血糖浓度异常发生率分别为79%及236%，氟哌啶醇组为11%和23%。②氯氮平组在用药第3个月末，空腹及餐后2小时血糖浓度均较基线值升高，第6个月末继续升高；而在氟哌啶醇组上述两个治疗时段的变化则不明显。③氯氮平组在用药的第3个月末，体重平均增高为治疗前的55%，第6个月末增高为治疗前的91%，而氟哌啶醇组则变化不明显，④两组患者在用药第6个月末，胰岛素浓度均高于基线值；氯氮平组的胆固醇和甘油三酯浓度均高于基线值，而氟哌啶醇组则无明显变化。⑤在用药第6个月时，氯氮平组血糖、胰岛素、血脂浓度、体重变化和血药浓度之间均有一定相关性（r=021~099），差异均有统计学意义（P＜005或＜001）。结论  氯氮平对慢性精神分裂症患者的糖、脂代谢和体重有影响，治疗期间需监测。

    【关键词】  精神分裂症  氯氮平  氟哌啶醇  糖代谢  脂代谢  体重

     A comparison of weight,lipid and glucose changes between clozapine and haloperidol treated chronic patients with schizophrenia.ZHANG Liang,HUANG Yuanguang,ZHANG Yongyi,et al.The Fourth Section of Clinical Psychiatry,Guangzhou Psychiatric Hospital,Guangzhou 510370,China

    【Abstract】Objective  To compare the weight,lipid and glucose changes between clozapine and haloperidol treated chronic patients with schizophrenia,and correlation analysis was conducted.Method  89 patients treated with clozapine and 87 with haloperidol were recruitde weight,blood glucose,insulin,cholesterol and triglyceride were determined in baseline,third months and sixth months of treatment.Results  The incidence of abnormal blood glucose after third months and sixth months of clozpaine treatment were 79% and 236% respectively.In halperidol group the incidence were 11% and 23% for third months and sixth months of treatment.Compared with baseline,the level of blood glucose of fast and 2 hours after meal in clozapine were elevated as compared with the baseline afeter third months of treatment and kept on increasing after sixth months of treatment.Little change was observed in haloperidol group at the two treatment interval.The level of blood glucose in clozapine group was higher than other group.After third months treatment,the weight increased 55% in clozapine group.After sixth months the weight increased 91% in clozapine group.No obvious change was observed in haloperidol group.The level of insulin in two groups was higher than that of the baseline after 6 months of treatment.The level of blood cholesterol and triglyceride were higher than that of the baseline after 6 months of treatment in clozapine group after 6 months of treatment.No obvious change was observed in haloperidol group.There were some correlations in the change of blood glucose,insulin,cholesterol,triglyceride and body weight.In clozapine group,the change was correlated with the level of blood clozapine(r=021~099),and there was significant difference(P＜005 or P＜001).Conclusion  Clozapine have an impact on the metabolism of glucose and fat,as well as body weight in patients with chronic schizophrenia,therefore proper monitoring are repuired during the treatment.

    【Key words】  Schizophrenia  Clozapine  Haloperidol  Metabolism of glucose  Metabolism of lipid  Body weight

       抗精神病药物引致血糖、血脂代谢异常和体重增加，既妨碍精神疾病的康复，又常伴发相关的躯体疾病［1，2］。为此，我们采用氯氮平及氟哌啶醇分别治疗精神分裂症，并比较两药对患者的血糖、胰岛素、胆固醇、甘油三酯及体重的影响。旨在验证上述观点，并为合理用药提供参考。

　　1  对象和方法

    11  对象  系我院2002年1月~2003年8月的住院精神分裂症患者；均符合CCMD-3中的精神分裂症诊断标准；病程≥2年；排除合并内分泌疾病、营养不良、糖尿病及其它精神障碍者。共入组182例，随机分为两组：①氯氮平组91例，由于经济问题脱落2例，实际完成89例，其中男性51例、女性38例，平均年龄为（38±16）岁，平均病程为（45±33）年，平均体重为（58±7）kg，有糖尿病家族史者1例；②氟哌啶醇组91例，因经济问题脱落4例，实际完成87例，其中男性66例、女性21例，平均年龄为（37±15）岁，平均病程为（45±20）年，平均体重为（57±6）kg，有糖尿病家族史者2例。

    12  方法

    121  调查工具  采用自编一般情况调查表，内容包括年龄、性别、职业、生活饮食习惯、糖尿病家族史、体重、用药及病程等项目。

    122  治疗措施  入组前用药者均进行药物清洗两周。氯氮平组起始剂量为50mg/d，平均为300mg/d。氟哌啶醇组起始剂量为4mg/d，平均为18mg/d，疗程共6个月。失眠者必要时使用苯二氮芷卓类药物，有锥体外反应者给予安坦处理。

    123  血糖、血脂、体重及血药浓度测定方法  入组时进行空腹血糖、餐后2小时血糖、血清胰岛素浓度、血甘油三酯、胆固醇和体重测定，以及治疗后的第14天检测血药浓度。在治疗后第3个月和第6个月末分别对上述各项再测定一次。血糖测定采用岛津CL-8000全自动生化分析仪。糖尿病的诊断标准采用美国糖尿病学会诊断标准，空腹血浆血糖＞7mmol/L，或餐后血浆血糖＞111mmol/L）［3］。胰岛素测定使用IMMULITE全自动化学发光免疫分析仪（美国德普公司），试剂及底物来自美国DPC公司。体重标准采用身高体重标准［4］。血药浓度采用高效液相色谱法测定，仪器为高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）［5］。

    124  统计学处理  数据输入计算机，用SPSS100统计软件包进行统计分析（脱落病例资料不纳入统计分析）。所用方法主要是两因素重复测量方差分析，两组患者间差异的比较采用两因素重复测量方差分析；FK为组间差异，FT为不同时间差异，FI为处理及时间的交互作用。

　　2  结    果

    21  两药对患者血糖浓度影响的比较（见表1）。表1  两药对患者血糖浓度影响的比较注：两因素重复测量方差分析，FK为组间差异，FT为不同时间差异，FI为处理及时间的 交互作用；表3、4同。2）P＜001。    由表1可见，在治疗后第3个月末，氯氮平组的空腹血糖浓度均比基线值高，第6个月末继续升高，并且餐后2小时的血糖变化与空腹血糖相似。而氟哌啶醇组空腹和餐后2小时血糖浓度变化均不明显。说明两药对血糖浓度的影响差异极显著（P＜001）。

    22  两组患者的血糖浓度异常发生率的比较（见表2）。  表2  两组患者血糖浓度异常发生率的比较  注：χ2检验：1）P＜005；2）P＜001。 由表2显示，在治疗的第3个月末时，氯氮平组空腹和餐后2小时血糖浓度异常的发生率分别为79%（7/89）和67%（6/89），而氟哌啶醇组则均为11%（1/87）；在治疗第6个月末，氯氮平组空腹和餐后2小时血糖浓度异常的发生率均为236%（21/89），高于氟哌啶醇组的23%（2/87）。说明氯氮平组的血糖浓度异常发生率较高。

    23  两药对胰岛素和血脂浓度影响的比较（见表3）。表3  两药对胰岛素和血脂浓度影响的比较 在治疗第6个月末：①两组的胰岛素浓度均较基线值明显增高（P均＜001）；②氯氮平组血脂浓度亦较基线值明显增高，尤以甘油三酯浓度为甚（较基线水平增高4倍），但氟哌啶醇组的变化则不明显。且组间的差异无统计学意义（P＞005）。

    24  两药对体重及体重指数影响的比较（见表4）。表4  两药对体重及体重指数影响的比较 由表4可见，在治疗第3个月末，氯氮平组的体重较基线值增加55%，6个月时增加91%，而氟哌啶醇组体重的变化不明显，且组间的差异有统计学意义（P＜001）。体重指数的变化情况与上述相似。按照基线体重增加≥10%者计算，治疗第3个月末氯氮平组为16/89例（18%），氟哌啶醇组为0/87例（0%）。在治疗第6个月末，氯氮平组为32/89例（36%），氟哌啶醇组为1/87例（1%），组间的差异均有统计学意义（P均＜001）。表明氯氮平影响体重增加明显，而氟哌啶醇则不明显。

    25  两组的血药浓度比较  氯氮平组、氟哌啶醇组治疗第14天的血药浓度分别为：66~272μg/L,平均为（193±35）μg/L，6~16μg/L，平均为（9±15）μg/L；治疗第3个月时分别为：98~526μg/L平均（332±42）μg/L，8~21μg/L，平均（14±12）μg/L。治疗第6个月时分别为：101~532μg/L，平均（339±71）μg/L，9~22μg/L，平均（14±16）μg/L。经F检验，两组间各治疗时点血药浓度的差异均无统计学意义（P均＞005）。

    26  治疗第3个月和第6个月两组的血糖、脂代谢、体重变化及血药浓度间的相关性分析（见表5）。

    由表5可见，两组的空腹及餐后2小时血糖浓度在治疗第6个月末均与其血清胰岛素水平呈显著性相关（P＜001）；氯氮平组患者的血糖、血脂浓度与体重间均呈显著性相关（P＜005或P＜001）；氯氮平组的血糖、血脂还均与其血药浓度呈显著性表5  两组患者的血糖、血代谢、体重及血药浓度间的相关性分析注：经Pearson检验，1）P＜005；2）P＜001。相关（P＜005或＜001）；氟哌啶醇组的血药浓度与餐后2小时血糖呈相关性（P＜001）。3  讨    论

    据报道［6，7］，无论是新型或非典型抗精神病药均可引致糖、脂代谢异常和体重增加。为此，本文选择了国内广泛使用的氯氮平与氟哌啶醇进行上述研究。结果表明，氯氮平致高血糖症、体重增加、高血脂症的危险性最高，如在治疗3个月和6个月末，血糖浓度异常的发生率分别为79%和236%，而且在6个月末比3个月末更重，同时还有高胰岛素血症。其次，在治疗第6个月末氯氮平血药浓度与血糖、体重、胰岛素及血脂呈显著性相关，而氟哌啶醇较少导致上述不良反应。按照基线体重增加≥10%者计算，在治疗第6个月时，氯氮平组为36%，氟哌啶醇组为1%。表明氯氮平对体重增加影响较氟哌啶醇明显。但氟哌啶醇组同样具有致高胰岛素作用，应予以警惕。

    抗精神病药物引致糖、脂代谢异常和体重增加的发生机制迄今未明，一般认为是多种原因所致。因此，在使用抗精神病药治疗时，应对患者定期（如每隔3个月）检测体重、血糖、血脂以及血压，特别是在使用氯氮平时宜特别谨慎。

　　参  考  文  献

    1  张大荣,王雪芹,李雪霓,等.住院精神分裂症病人高血糖的调查.中国心理卫生杂志,2004,18(8):572~575.

    2  Meyer,JM,A retrospective comparison of weight,lipid,and glucose changes between risperidone and olanzapinetreated inpatients:metabolic outcomes after 1 year.J Clin Psychiatry 2002,63(4):425~433.

    3  陈灏珠.实用内科学.(上册).北京:人民卫生出版社,2001.955~962.

    4  李绍魁,高航云.临床常用治疗数据手册(修订本).郑州:河南科技出版社,2001.67~69.

    5  林建荣,侯静,陆欣乔,等.细胞色素P4502D6遗传多态性与帕罗西汀临床效应的相关性研究.中国临床药理学杂志,2002,18(1):22~25.

    6  Jin H,Meyer JM,Jeste DV:Atypical antipsychotics and glucolse dysregulation:a systematic review.Schizophr Res,2004,71(2):195~212.

    7  Gianfrancesco FD,Grogg AL,Mahmoud RA,et al:Differential effects of risperidone,olanzapine,clozapine,and conventional antipsychotics on type 2 diabetes:findings from a large health plan database .J Clin Psychiatry,2002,63(8):920~930.

     基金项目：广东省卫生厅科研基金资助项目（A2002612）

    作者单位：510370  广州市精神病医院四科部（张良  黄远光  张泳一  郑东  侯静  杨婵娟  刘国雄  王春江  李英  林建荣）  广东药学院管理系教研室（张冬梅）