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【摘要】 肝纤维化的形成是一个多因素的复杂病理过程。转化生长因子β（TGF-β）是一类多功能细胞因子，在肝纤维化的发生、发展过程中起着重要的作用，它可促进细胞外基质的合成和分泌，减少细胞外基质的降解，高表达具有促组织发生纤维化的病理作用，且与病理上肝纤维化程度相平行。本文就TGF-β的生物学特性及其在肝纤维化病理过程中的作用和临床意义作一综述。
关键词 转化生长因子β 肝纤维化
各种病因所引起的慢性肝病绝大多数都有肝纤维化，其中25%～40%最终发展为肝硬化及肝癌，阻断及逆转肝纤维化已成为慢性肝病防治研究中的一个重要课题 ［1］ 。TGF-β是一个分泌型的多肽信号分子超家族，可以调解细胞的增殖、分化、粘附、移行和凋亡，在生物发育及组织修复过程中起重要作用 ［2］ 。TGF-β可促进细胞外基质的合成和分泌，抑制细胞外基质的降解，增加细胞外基质和细胞骨架的结合 ［3］ ，具有促进组织发生纤维化的病理作用 ［4］ 。因此，TGF-β在肝纤维化的发生发展过程中起重要作用。 1 TGF-β的生物学特性 转化生长因子β（TGF-β）是一个分泌型的多肽信号分子超家族，包括TGF-βs、激活素（activins）、抑制素（inhibins）和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）等 ［2］ 。TGF-β是典型代表，有5种同分异构体（TGF-β 1～5 ），在哺乳动物组织中存在3种形式的TGF-β，分别是TGF-β 1 、TGF-β 2 和TGF-β3 。它们位于不同的染色体上，由不同的细胞分泌和表达。其中TGF-β 1 所占比例最高（>90%），活性最强 ［5］ ，最初合成的TGF-β 1 以一种无活性的前体蛋白形式分泌，由391个氨基酸组成，经酶解得到112个氨基酸的多肽亚单位，两个亚单位通过二硫键相连，形成25kD的成熟分子。TGF-β主要通过细胞表面具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶活性的Ⅰ型和Ⅱ型受体来进行信号转导，其不同的浓度可介导TGF-β不同的生物活性 ［6］ 。 2 TGF-β在肝纤维化中的作用 TGF-β 1 在肝纤维化中的作用机制已经得到深入研究，认为TGF-β可以促进星状细胞合成各种胶原成分以及组织金属蛋白抑制剂，同时能够抑制基质金属蛋白酶的合成，引起细胞外基质的积聚而导致肝硬化的发生 ［7］ 。免疫性肝损伤时，浸润淋巴细胞能释放TGF-β。TGF-β是促进细胞外基质（ECM）合成的主要因子之一，而且可通过抑制蛋白酶促进蛋白酶抑制物的合成等起到阻止新生基质降解的作用。此外，TGF-β可通过增加组织特异性金属蛋白酶抑制物的合成与分泌而强效地灭活其他一组参与胶原降解的蛋白酶 ［3］ 。 3 TGF-β的生物学功能 TGF-β是一种亲多种组织、多种效应和多功能性的细胞因子 ［8］ 。它由实质细胞产生，也可由浸润的淋巴细胞、单核巨噬细胞及血小板产生。TGF-β以无活性状态释放，并被一些酶（如血小板反应素）激活而发挥作用。过多的TGF-β可使组织纤维化，可引起纤维母细胞迁移，抑制胶原酶和其它金属蛋白酶的活性，增加胶原产生，降低胶原降解，促进基质沉积。 4 临床意义 TGF-β 1 与肝纤维化有明确的关系，它对星状细胞，Ito细胞等激活、增殖、ECM表达、TGF-β受体基因表达均有促进作用，测定血清TGF-β 1 对判断肝纤维化的程度和预后有较大价值 ［9］ 。TGF-β 1 在肝纤维化时出现高表达，并与病理上肝纤维化程度相平行，表现出与肝纤维化的发生发展极其密切的关系。有研究表明 ［10］ ，TGF-β 1 检测能判断慢性肝炎患者是“无肝纤维化”、“处于肝纤维化阶段”或“肝硬化”，从而作出早期诊断，早期治疗，改善预后。由于TGF-β与肝纤维化密切相关，采用TGF-β抗体和反义基因治疗、预防和延缓器官纤维化已取得了一定进展 ［11］ ，对TGF-β的生物学功能与肝纤维化关系的研究，将有助于肝纤维化的防治，临床意义重大。 5 结论 TGF-β与肝纤维化形成中出现高表达，并与病理上肝 纤维化程度相平行，检测血清TGF-β 1 可准确地无创性诊断肝纤维化，判定肝纤维化程度。对TGF-β的生物学功能和致肝纤维化机制的了解，有助于促进肝纤维化防治研究工作的向前发展，临床意义重大。 参考文献 1 王宝恩.肝纤维化的诊断与严重程度评估.中华肝脏病杂志，1998，6（4）:193-194. 2 谷庆阳，王德文.TGF-β及其信号分子SMAD 3 在伤口愈合过程中的作用.国外医学·生理病理科学与临床分册，2002，22（1）:67-69. 3 林志鸿，李庚山，吴可贵.TGF-β在血管形成术后再狭窄中的作用.国外医学·生理病理科学与临床分册，2001，21（3）:203-205. 4 徐新保，何振平.TGF-β，Smad家族与器官移植免疫和器官纤维化.国外医学生理病理科学与临床分册，2001，21（5）:403-404. 5 Gleizes PE，Rifkin DB.Activation of latent TGF-beta.A reguired mechanism for vascularintegrity.Pathol Biol（paris），1999，47（4）:322-329. 6 Saltis J，Agrotis A，Bobik A，et al.Regulation and interactions of transˉforming growth factor-beta with cardiovascular cell:implications for deˉvelopment and disease.Clin Exp Physiol，1996，23（3）:193-200. 7 Knittel T，Mehde M，Kobold D，et al.Expression patterns of matrix metˉalloproteinases and their inhibitors in parenchymal and non-parenchyˉmal cells of rat liver:regulation by TNF-alpga and TGF-beta.J Hepˉatol，1999，30（1）:48-60. 8 Massague J.TGF-beta signal transduction.Annu Rev Biochem，1998，67:753-791. 作者：
殷军 2005-9-22