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我院近期发现1例糖尿病人使用进口的生物合成人工胰岛素9个月后，出现急性过敏反应，并于停胰岛素后5个月证实病人血中胰岛素抗体呈强阳性。这种病例目前十分罕见，现报告如下。
1 病因摘要
患者，女，67岁。因反复发生注射胰岛素后立即出现恶心呕吐，口中异味感。于2002年11月25日来我院就诊。患者12年前体检发现FBG7.2mmol/L，未予重视，9年前查出FBG8mmol/L及PBG11mmol/L，到某医院就诊，开始用达美康80mg每日1次，后改成优降糖2.5mg每日2次，治疗均有效，血糖控制在FBG<7mmol/L和PBG<10mmol/L。两年半前在门诊多次作OGTT加胰岛素释放试验，均发现胰岛素水平较高。4年前发现双下肢水肿，休息后可消退。2年前下肢水肿持续不消，查24h尿蛋白质发现，β2M和α1M均增高，白蛋白为23.2μg/min，疑糖肾病而收入本市某医院诊治。当时糖尿病用药为立克糖0.5g3次/日+优降糖2.5mg每日3次+拜唐苹25mg每日3次。入院后检查:FBG11.6mmol/L，PBG12.9mmol/L，HbAlc6.7%，GAD抗体（-），及IAA抗体（-）。耐糖试验+胰岛素释放试验的结果见表1。24h尿微量蛋白质定量:β2M（310μg/L）和α1M（18.04mg/L）增高，尿白蛋白（26.33mg/24h）在正常值内。判断有糖肾病而开始使用胰岛素强化治疗，先用三餐前各6U+临睡前10U（中效），均为进口高纯生物合成人胰岛素。
经逐渐增加剂量10天后达标，胰岛素用量为16，12，14，及 14U。血糖控制在空腹及三餐后2h分别为5.6，5.7，9.7及8.6mmol/L而出院。
出院后病人改为30U预混人胰岛素每天两次注射（早餐前及晚餐前半小时各一次），每天剂量在37～60U之间。从出院后8个月到出院后15个月之间，血糖控制差，波动大。有时发生明显的夜间低血糖症状（心慌，出汗，手抖及饥饿感）。并间断发生在注射胰岛素后立即出现恶心呕吐（“相当严重”）。同时出现全身荨麻疹，瘙痒，烧灼感。逐渐在注射部位（大多在双侧下腹部）荨麻疹融合成片，局部发肿发热。在2002年1～6月共发生7次。并逐渐发现双侧下腹部脂肪萎缩大片凹陷（图1）至今未消。半年前又作一次胰岛功能试验（表1）并诊断为胰岛素过敏性皮炎而停止胰岛素治疗，改成口服药（瑞易宁，拜唐苹加格华止）。一个月后复查FBG13.6mmol/L及PBG18.2mmol/L，HbAlc8.8%，目前仍然在用口服药治疗。
2002年11月25日在我院门诊作血清胰岛素抗体测定:样品管（双管）与125-碘标记胰岛素的结合率均值为69.9%，正常人血清（5人）结合率均值为7.5%;样品+高浓度胰岛素管（双管）的结合率均值为11.7%。结论:血清胰岛素抗体强阳性。
此外病人有20年的高血压史，一直用降压药治疗。其长子有糖尿病及高血压。病人在发现糖尿病以前曾发生过荨麻疹，但较轻，无全身症状。
表1 耐糖试验加胰岛素及C-肽释放试验（略）
2 讨论
注射胰岛素可引起三种免疫反应，即局部过敏反应 ［1，2］ ，全身过敏反应和胰岛素抗体生成引起的抗药（胰岛素）性 ［3］ 。此例患者三种都有，实属罕见。众所周知，药用胰岛素的免疫原性主要决定于胰岛素的纯度。胰岛素的动物种属和胰岛素制剂添加的辅料成份（如鱼精蛋白）也与药用胰岛素的免疫原性有关 ［4］ 。高纯胰岛素的法定规格是，胰岛素原及其他非胰岛素分子在10ppm以下 ［5］ ，细菌蛋白低于4ppm（USP1990），这么微量的不纯物在理论及实践经验上均显示，生物合成的人胰岛素免疫原性很低，胰抗检出率在10%左右，即使有胰抗其效价也很低，应该无症状，也不会干扰药用胰岛素的药代和药效。本例发生较强的胰岛素免疫反应可能与病人有过敏体质有关。
经验证明，胰岛素抗体一般产生在用药3～6个月并逐渐增加，本例情况大致吻合。停药后需要1～2年或更长时间胰岛素抗体才能逐渐消失。血中产生胰抗会干扰用免疫法测定胰岛素，因为这种血清等于是在测定管中多加了抗体，影响测值偏低。而C肽测定不受影响。故会出现胰岛素低而C肽高的不一致现象。C肽高还可能由于血中未与抗体结合的游离的（能起生理作用的）胰岛素减少使血糖升高而刺激β细胞分泌增多所致。故胰岛素治疗的病人如发现胰岛素和C肽的测值一低一高不一致时，应想到胰抗生成的可能性。这种病人在短期内治疗是相当困难的。因为大量的血中胰抗无论用胰岛素或口服药（SU或其他促泌剂）均难以有效的提高血中“游离”的胰岛素，因而不能满意的控制血糖。本病人的情况证明此点。须等待胰抗逐渐消失以后，口服药的效果才能得到改善。这种病人发生夜间低血糖可能是在睡眠时血pH稍低，抗体释放出结合的胰岛素所致。
（图片见封三）（略）
参考文献
1 汪志红，张青华，洪苏玲，等.人胰岛素过敏一例.中国糖尿病杂志，2002，10（4）:249-250.
2 王鸥，潘慧，向红丁，等.人胰岛素制剂过敏一例.中国糖尿病杂 志，2002，10（5）:306-307.
3 文昭明.变态反应疾病的诊断和治疗.北京:中国医药科技出版社，1997，365-366.
4 邓尚平.胰岛素免疫原性的临床研究.胰岛素纯度与抗体生存、用药计量和血糖控制的关系.中华内分泌代谢杂志，1987，3（2）:80-82.
5 扬继虞，邓尚平，方芳，等.高纯度胰岛素的研制与临床应用.华西医大学报，1991，22（2）:178-180.
（收稿日期:2004-05-31）
（编辑李 木）
作者单位:610041四川省成都友谊医院