点击显示 收起
胰高糖素瘤是一种原发于胰腺的罕见神经内分泌肿瘤，它发生于胰腺的α-2细胞，恶性肿瘤常常由于患者出现胰高糖素综合征而获得诊断。这种综合征的临床表现由Becker，Kahn和Rothman在1942年首次描述 ［1～3］ 。至2001年底，世界上报道病例不足250例 ［4］ 。最近，本院也收治1例症状典型的患者，并结合国内外文献报道，综合分析予以报告。
1 病历摘要
患者，女，49岁，因“反复发作性皮疹4年8个月”于2002年3月17日收入院治疗。患者约1997年7月无明显诱因出现左内踝部皮疹，呈片状丘疹伴糜烂，渗黄色液体，伴痒，门诊诊断为“湿疹”，治疗疗效不佳。皮疹渐发散至全身并口腔多发性溃疡，患者消瘦，疲软，纳差，停经。遂于1998年3月收入本院皮肤科，体检:双下眼睑见点状结痂，鼻腔及口腔粘膜多发性溃疡，双下肢大片状暗红色斑片，以踝关节及下肢屈侧为甚，项部、两肘伸侧、后背部见弥漫性大片状褐色结痂，前胸亦可见少量褐色结痂。当时实验室检查:血常规WBC3.3×10 9 /L，RBC2.77×10 12 /L，HGB77g/L，肝肾功能正常，ESR32mm/h，T淋巴细胞亚群T 3 58%，T 4 38%，T 8 22%，T 4 /T8为1.7，Ig G、A、M及C 3 、C 4 检测正常，葡萄糖耐量试验血糖（空腹）8.11mmol/L，（餐后1/2h）16.9mmol/L，（餐后1h）14.18mmol/L，（餐后2h）11.62mmol/L，（餐后3h）5.36mmol/L。胰腺CT:胰尾部5.5cm×3cm软组织肿块;MRI:胰尾部3cm×4cm;胰腺彩超未见异常。上述检查均未见肝脏异常。皮肤活检:（1）表皮角化不全伴松散性角化过度，颗粒层及棘层细胞间高度水肿并出现颗粒层间裂隙。真皮乳头部及浅层高度水肿，多个毛细血管扩张，充血，管壁增厚，大量淋巴细胞浸润;（2）表皮轻度松弛性角化过度，棘细胞间水肿，部分基底细胞水肿，真皮浅层扩张血管周围较多量炎性细胞浸润。
患者用复方氨基酸治疗1周，皮疹好转，于1998年4月28日行“胰腺肿块切除术+脾切除术”，术后病检:胰高糖素瘤。术后皮疹、口腔溃疡愈合，饮食正常，体重增加，月经恢复。术后未用任何治疗。2001年6月再次出现停经，疲软及双下肢反复发作散在性皮疹，2001年9月CT，彩超示:胰尾部占位性病变，肝脏多发性占位性病变;空腹血糖7.11mmol/L，肝功能GPT105U/L、GOT62U/L，血胰岛素11.5 IU/ml，血胰高血糖素（饭前）302.53pg/ml、（饭后）459.8pg/ml。临床考虑诊断:胰高糖素瘤术后复发并肝转移。于2001年12月14日行“胰尾部肿瘤切除术+肝肿瘤切除术+肝转移瘤射频术+肝固有动脉置泵术”。术中见:胰尾部3cm×4cm肿瘤，肝脏第Ⅲ段3cm×4cm肿瘤，肝右叶表面可扪及4个0.5cm×0.5cm大小结节。病检:（1）胰腺恶性α细胞瘤;（2）肝转移性胰α细胞瘤。术后患者皮疹未再发，疲软症状消失，月经恢复，现术后化疗结束，患者健在。
2 讨论
2.1 背景资料 世界上首次表述该病的表现是 ［4～6］ :患者发生了不知道细胞类型的胰腺恶性肿瘤，合并有糖尿病、消瘦、严重的忧郁以及一种不常见的皮肤松解坏死游走性红斑（necrolytic migrating erythema NME），患者多死于急性左髂静脉血栓。松解坏死游走性红斑的出现曾被认为可以确诊胰高糖素瘤综合征，但最近的观察发现 ［9～11］ ，在一些患者中也会出现假性胰高糖素瘤综合征（指缺乏胰高糖素瘤的患者表现为皮肤松解坏死游走性红斑）。直到1966年McˉGavran创用放免法测定血胰高血糖素后，胰高糖素瘤的病理来源才被揭露出来。文献报道 ［1～3，8］ 50%～87%的胰高糖素瘤为恶性，而在这些病例中，在获得诊断时已有50%的患者出现转移。综合国内16 ［4～6，12］ 例患者均为恶性，就诊时已有14例发生转移，转移率高达87.5%，几乎每个患者都有不同程度的误诊，最高长达10年。此病的特征有:胰高血糖素过度分泌，真性糖尿病，低氨基酸血症，正常红细胞性贫血，口腔炎，消瘦，腹泻以及临床最具特征性的皮肤松解坏死游走性红斑。此病血栓栓塞的高发病率也是值得注意的，继发的肺部栓塞是导致患者死亡的常见原因。它可能与胰岛素瘤及胃泌素瘤同时发生，偶尔胰高糖素瘤作为1型多发性内分泌瘤（multiple endocrine neoplasia type1MEN1）的一部分，这时它往往无生物学活性。
2.2 流行病学 胰高糖素瘤约占神经内分泌肿瘤的1%，国际上统计的发病率为2千万分之一，目前没有发现种族优势。国外报道 ［1～3］ 50～59岁为发病高峰，中位发病年龄为55岁，病例的统计年龄为19～84岁，国内报道 ［4～6，12］ 的8例可知详细资料的病例发病年龄为40～65岁。14例可知性别的病例中男性占11例，女性3例，表现明显男性多于女性，但病例数太少，意义不大。而国际较早时候的报道称女性发病率更高，但随着病例数的增多，男女发病率趋向一致。
2.3 临床表现 由于这种肿瘤生长很慢并且是无痛性的，所以临床表现常有一个长的病史，国内文献 ［4～6，12］ 报道为8个月～10年，国外报道 ［9］ 平均3年才获得确诊。综合国内 ［4～6，12］ 16例患者均为恶性，其中肝转移12例，肝及肋骨转移1例，肝及胰旁淋巴结转移1例，肺及肋骨转移1例，其中14例就诊时已发现转移，本例在术后3年余发生转移。恶性病例常见症状如下:（1）消瘦:在国内文献 ［4～6，12］ 中报道的病例中，100%患者消瘦，体重下降5～40kg。Werˉmers RA ［13］ 等报道21例，71%发生消瘦。消瘦是胰高糖素瘤病人的最常见和最显著的症状，它是由于胰高血糖素的过度分泌加速脂肪和蛋白质的分解代谢，一些非特异性的症状包括恶心、厌食会导致进食减少而加重病情。（2）松解坏死游走性红斑:并不是每一个患者都会有此症状，早期曾认为皮疹是诊断的必要条件，国内16例中有1例在病程中没有出现皮疹，Wermers RA ［13］等报道21例中皮疹占67%。它的起始表现为皮肤红斑，边缘不断扩大，可形成水泡，渗液，然后结痂并愈合，留下色素沉着，病程约7～14天，常伴痒痛，然后以相同的模式反复发生。最初，皮疹常发生在皮肤皱褶和肢体屈侧或受压部位，例如腿和足、前臂和手、臀部、会阴部及腹股沟区域，粘膜的损害常见有口角炎、舌炎、阴道炎以及甲与毛发营养失调的表现。松解坏死游走性红斑的病因还不是很清楚，但是大多数人赞同的观点是胰高血糖素的直接影响，低氨基酸血症，脂酸缺乏，缺锌等。例如我院的这1例患者在补充氨基酸后皮疹明显好转，证明了低氨基酸血症与皮肤表现的关系。有效药物生长抑素（如善宁）的作用机理就是抑制了胰高血糖素的分泌。有些非肿瘤患者也会有皮疹发生，国外文献 ［15～17］ 查到9例肝，肠疾病患者（5例肝硬化或酒精性肝病，1例胰酶缺乏，3例肠疾病）出现皮疹，部分合并高胰高血糖素。（3）糖尿病:国内文献 ［4～6，12］ 报道16例中，有12例患者有明显的“三多一少”症状，有详细病史的8例中2例为首发症状，Wermers RA ［13］等报道发生率为38%。由于胰高血糖素促进肝糖原分解，加速糖异生，抑制糖分解和糖原合成，并可加速脂酸动员，以上机制直接或间接升高血糖。但在一般情况下，不管血中胰高血糖素水平有多高，糖尿病酮症酸中毒不会发生，可能是因为血中的胰岛素水平虽然不能抑制胰高血糖素导致的高血糖，但足以抑制脂肪分解及生酮作用。（4）贫血:国外文献报道通常比较轻微，此种贫血多为正常色素性正常细胞性贫血，也有少部分患者表现为大细胞性贫血，发生贫血的原因还不清楚，一般认为是由于胰高血糖素引起的骨髓的分解代谢增强有关，也许是与另一种慢性疾病状态有关，骨髓活检正常，含铁量正常。但在国内文献 ［4～6，12］ 可知详细情况的8位患者中，血色素测定为54～104g/L，重度贫血2例，中度贫血2例，轻度贫血3例，均未作进一步分型，也没有骨穿的报道。（5）静脉血栓 ［1～3］ :发病率30%～40%，常发生于深静脉，如髂静脉，脾静脉，有时会侵犯肺动脉，此并发症的死亡率很高。实验证明患者的凝血功能正常，故发生血栓的原因还不清楚。（6）其它症状:包括疲乏，便秘，腹泻，腹痛和消化性溃疡以及沮丧，痴呆，失眠，共济失调和视力减退等。
2.4 诊断 除以上典型的临床症状外，体检可能发现肝大（肝转移的患者），病史中女患者可能会有停经，如本院这例患者在出现皮疹前1年就出现停经。实验室检查方面包括（1）胰高血糖素测定，常超过1000pg/ml;（2）空腹血糖及糖耐量试验异常;（3）血常规检查;（4）血锌，血氨基酸谱，血必需脂肪酸测定均出现降低;（5）有条件时可查空腹胰岛素，血钙以及血中各种内分泌激素的水平 ［14，15］ ;（6）血转氨酶，胆红素，以及碱性磷酸酶的测定在监测肝转移病人中有意义。特殊检查包括B超，CT，MRI，国外文献报道有86%～88%患者肿瘤位于胰尾部，有95%病例为单发直径范围1～30cm，Haga Y ［12］ 等综述122例报道肿瘤平均直径5.8cm，最小1例大小为胰头部0.7cm×0.7cm肿瘤。在国内16例病人中，除1例在胰头外，均位于胰腺的体尾部，直径3～8cm。其它较新的检查有PET及同位素检查，但由于病例数很少，相关报道还不多。皮肤活检或手术后病检为确诊提供了更完善的依据，皮肤活检如本例患者所表现的一样，表现为组织淋巴细胞浸润，细胞水肿和苍白等。国外文献 ［16，17］ 更仔细的研究观察到小肠粘膜上皮增厚以及小肠运动的延迟减缓。
2.5 治疗 能够治愈此病的唯一方法就是手术切除肿瘤， 在肿瘤还局限于胰腺的时候，这是有可能的。国外认为 ［1～3］ 因为胰高糖素瘤的生长通常缓慢并且包膜完整，故局限于胰腺的肿瘤在外科手术以后，辅助治疗是不必要的，但在我院这例患者，第一次病灶局限，术后未作化疗及其他治疗，近4年后仍出现了复发转移，而再次手术后，患者的一般情况得到很大的好转，所以我们认为，由于肿瘤转移常局限于肝脏，为了最大程度缓解由于内分泌异常引起的诸多不适，肿瘤的姑息切除也是有必要的，并且术后的常规辅助治疗也是必需的。内科治疗方面，能够缓解症状，消除皮疹最有效的药物就是生长抑素，用得最多的是善宁，其次有补充氨基酸、脂肪酸、锌及控制高血糖等，但没有明确肿瘤缩小的报道。用肝素预防血栓也有必要。在化疗方面，国内文献 ［4～6，12］ 大多提到氮烯咪胺，用法为250mg/m 2 ，静滴，连用5天。而国外的文献 ［4～6，12］客观的提到，化疗的效果很差，还没有通过化疗得到治愈的报道，但与恶性肿瘤的治疗趋势相一致，国外提倡联合化疗，例链氮霉素（streptoˉzocin）加5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），有报道有效率为10%，其他使用较多的化疗方案还有阿霉素（doxorubicin）加链氮霉素。随着病例数的增多，包括手术，肝动脉介入，化疗及内分泌治疗的综合治疗也越来越被提倡。如果转移灶局限于肝脏，可考虑胰腺切除的同时肝脏移植。
2.6 预后 由于病例数少，此病的5年生存率还没有做出确切的统计，国外有报道在一组病例中 ［18］ （12例），平均生存期为3.7年，另一组病例 ［19］ （9例）的平均生存期为4.9年。
参考文献
1 Sylvester Odeke，MD.Hyperglucagonemia.Medicine Journal，2001，Volˉume2，Number1110Nathalie C Zeitouni，MD.Glucagonoma.Medicine Journal，2001，2（11）:525-527.
2 Nathalie C zeitouni.Glucagonoma.emedicine Joumal，2001，2（11）:626.
3 Luigi Santacroce，MD.glucagonoma.eMedcine Journal，September112001，2（9）:371-375.
4 刘长福.胰升糖素瘤1例.中华内科杂志，2001，40（9）:612.
5 杨昌平.胰高糖素瘤综合征.腹部外科杂志，1997，10（2）:74-75.
6 宋少柏.胰高糖素瘤综合征的诊治进展.肿瘤，1996，16（3）:425-427.
7 Haga Y.Early detection of pancreatic glucagonoma.Am J Gastroenterol，1995Haga Dec，90（12）:2216-2223.
8 Wermers RA.Clinical spectrum of hyperglucagonemia associated with malignant neuroendocrine tumors.Mayo Clin Proc，1996Nov，71（11）:1030-1038.
9 Doyle JA.Hyperglucagonaemia and necrolytic migratory erythema in cirˉrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome.Br J Dermatol，1979Nov，101（5）:581-587.
10 Goodenberger DM.Necrolytic migratory erythema without glucagonoma.Arch Dermatol，1979Dec，115（12）:1429-1432.
11 Marinkovich MP.Necrolytic migratory erythema without glucagonoma in patients with liver disease.J Am Acad Dermatol，1995Apr，32（4）:604-609.
12 徐少明.胰高糖素瘤综合征的诊断和治疗.中华外科杂志，1994，32（9）:565-566.
13 Wermers RA.The glucagonoma syndrome.Clinical and pathologic feaˉtures in21patients，Medicine（Baltimore），1996Mar，75（2）:53-63.
14 Byrne MM.Intestinal proliferation and delayed intestinal transit in a patient with a GLP-1-，GLP-2-and PYY producing neuroenˉdocrine carcinoma.Digestion，2001，63（1）:61-68.
15 Drucker DJ.Iduction of intestinal epithelial proliferation by glucagonˉlike peptide2.Proc Natl Sci USA，1996，93（15）:7911-7916.
16 Stevens FM.Glucagonoma syndrome demonstrating giant duodenal villi.Gut，1984，25（7）:784-791.
17 Jones B.Villous hypertrophy of the small bowel in a patient with glucagonoma.J Comput Assist Tomogr，1983，7（2）:334-337.
18 Sinclair SA，Reynolds NJ.Necrolytic migratory erythema and zinc defiˉciency.Br J Dermatol，1997May，136（5）:783-785.
19 Thorisdottir K.Necrolytic migratory erythema:a report of three cases.J Am Acad Dermatol，1994Feb，30（2Pt2）:324-329.
（收稿日期:2004-07-20）
（编辑李 欣）
作者单位:430022湖北省武汉市第一医院肿瘤科