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【摘要】 哮喘（asthma）是常见的气道慢性炎症性疾病，近年来其发病机制被进一步阐明，已知除免疫反应外，氧化/抗氧化失衡，炎症介质包括白三烯（LT）、血栓素（TX）、前列腺素（PG）以及内皮素（ET）是其发病的直接作用因素。相应地其治疗除糖皮质激素外，抗白三烯、内皮素药物的开发应用以及选择性COX-2抑制剂的可能应用引起了广泛关注。棓丙酯即没食子酸丙酯（propyl gallate,PrG）,是抗氧化剂、COX-LO的双重抑制剂；有保护血管内皮细胞、抑制其缺血性凋亡并可与内皮素-1特异性结合而拮抗其作用等广泛药理作用。本文综述了有关哮喘和氧化应激、COX-2、白三烯、内皮素的关系，以探讨棓丙酯作为具有以上多环节均衡作用特点的药物在哮喘治疗中的可能应用前景。
【关键词】 哮喘；没食子酸丙酯；抗氧化剂；COX-2抑制剂；白三烯拮抗剂；内皮素-1拮抗剂；治疗
支气管哮喘(bronchial asthma;简称哮喘，asthma)是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。哮喘的病因复杂，系多基因遗传性疾病，受遗传和环境等多种因素影响。随着工业化、城市化和环境恶化，发病率有不断增高的趋势。发病机制和变态反应、气道炎症、气道高反应性、神经精神因素等有关，其中氧化/抗氧化失衡，炎症介质包括白三烯（LT）、血栓素（TX）、前列腺素（PG）以及内皮素（ET）是其发病的直接作用因素。
1 氧化/抗氧化失衡与哮喘
免疫损伤、炎症反应等各种病理状态常伴有自由基产生过多和自由基清除障碍，形成体内氧化/抗氧化功能失衡。自由基过多导致的氧化应激又进一步介导免疫损伤、炎症反应的加剧，形成恶性循环。自由基不仅能直接损伤气道组织细胞，而且能促进各种免疫效应细胞的聚集和激活，释放各种细胞因子，通过对花生四烯酸代谢途径关键酶的调节，使收缩气道物质(PGF2α，LT)合成增加，同时抑制扩张气道物质(PGE2、PGI2)的产生而使气道收缩［1］。
哮喘作为慢性炎症性疾病，也已证实其患者体内存在氧自由基及脂质过氧化产物水平增高，并且其程度与疾病的严重程度一致［2］。有效的治疗能改善氧化／抗氧化平衡，李报春等［3］观察到哮喘患者抗氧化酶活力明显低于健康人，而脂质过氧化反应高于健康人，通过吸入糖皮质激素类药物治疗后可以改善氧化／抗氧化系统平衡。
2 COX-2与哮喘
花生四烯酸(AA)代谢的两条途径分别是环氧化酶（COX）及5-脂氧酶（5-LO）途径。COX的两种同工酶COX-1、COX-2中，COX-1是看家酶，主要和生理功能维持有关；而COX-2是诱生酶，主要和炎症应答有关。
应用脂多糖刺激大鼠，发现其肺组织中的COX-2表达明显上调，而COX-1的表达无明显变化［4］。哮喘患者循环血液中中性粒细胞的COX-2 mRNA表达增加［5］，在气道黏膜活检中也证实了COX-2的高表达，而COX-1 mRNA及COX-1的表达则未见变化［6］。COX-2的高表达，催化AA产生PGS和TX，PGD2、PGF2α、TXA都是强烈的支气管平滑肌收缩剂，可致气道痉挛、水肿、渗出。吸入性糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗感染药物，其作用机制部分也和选择性地抑制了COX-2的表达有关［7］。可以相信，单纯抑制COX-2而避免抑制COX-1的药物，将可能成为治疗哮喘炎症的新选择。
3 白三烯与哮喘
LT是AA代谢中5-LO途径的代谢产物，已证实它是哮喘发病过程中最重要的炎症介质之一，在气道高反应性、炎症细胞集聚、细胞因子、炎症介质的释放、气道重塑、微血管渗漏、水肿等哮喘发病过程的多个环节起重要作用［8］。
LTD4收缩人支气管平滑肌的作用强度比组胺强1000倍，比乙酰胆碱强10000倍，LT1拮抗剂对速发性和迟发性哮喘都有明确的疗效［9］。LT合成水平或受体水平抑制剂已经开发、应用于临床并取得一定效果，其中LT受体水平抑制剂的研究应用较多，而LT的合成抑制剂也正引起人们的重视。5-LO抑制剂Zileuton，证实能减少5-
HPETE、LTC4、LTD4、LTE4等的生物合成，对支气管哮喘、抗原性及阿司匹林性哮喘均有效［10］。
4 内皮素与哮喘
ET是目前已知的最强的血管收缩剂和气管、支气管平滑肌收缩剂，也是强烈的炎症介质，其中ET-1作用最强。多种炎症介质都能刺激其合成和分泌，ET和炎症介质能相互起促进、放大效应，形成恶性循环［11］。ET-1可以在气道的几种细胞内合成。已有相当多的资料提示哮喘的发作和体内ET表达水平有密切的关系。在哮喘患者的支气管上皮细胞、血浆和支气管肺泡灌洗液中ET-1含量明显增高［12］。哮喘患者稳定期血浆ET-1水平不增高，而发作期则明显升高，ET-1水平与哮喘的严重性呈平行关系，且ET-1水平与FEVl／FVC呈负相关［13］。
ET的致病病理效应也相当广泛和持久，不仅可以直接作用于呼吸道平滑肌，也可以促进介质的释放而间接作用于呼吸道，还能作用于呼吸道的神经导致呼吸道收缩［14］，促进呼吸道平滑肌细胞和成纤维母细胞增殖，促进黏膜下腺体分泌［15］，这些和支气管重塑、局部渗出、气道高反应有关。
随着对ET和哮喘关系的认识深入，拮抗ET作用的药物在哮喘防治上的应用研究也引起大家的关注，业已发现ETA、ETB双重受体拮抗剂BQ-928可明显抑制人支气管平滑肌的痉挛［16］，该类药物有可能在哮喘治疗中发挥重要作用。
5 特殊类型的哮喘
5.1 阿司匹林哮喘 其发病机制在于患者体内LTC4合成酶基因的启动子与常人不同，可致LTC4合成酶的过量表达，而阿司匹林非选择性地抑制COX，加剧了此效应及PGE2、PGI2/PGF2合成的失衡，从而诱发和/或加重哮喘发作［17，18］。已有文献报道，对有阿司匹林哮喘史者，用选择性COX-2抑制剂口服，未引发哮喘，FEV1也无明显下降，尿LTE4无变化［19］。
5.2 运动性哮喘 发病机制可能和运动、过度呼吸后呼吸道黏膜上皮水分丢失、上皮细胞克分子浓度过高有关。梁永杰等［20］报道应用脉冲振荡仪测定呼吸阻抗和放射免疫法测定血清ET-1浓度，发现运动激发后哮喘患者总呼吸黏性阻力变化值显著增高，血浆ET-1浓度明显高于对照组，认为该变化与血浆ET-1浓度密切相关，ET可能参与运动性哮喘的发病。实验也已证实ET受体拮抗剂Bosentan能抑制CO2过度通气所引起的豚鼠支气管痉挛，可能有防治运动性哮喘的作用［21］。
5.3 夜间哮喘 发作和LT、ET等促进炎症作用有关。LTB4可使人支气管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒细胞数目增加17倍，这种作用与夜间哮喘有关［8］。王晓芝等［22］检测夜间哮喘患者急性发作期和缓解期血中ET-1，结果表明，急性发作期组患者ET-1较缓解期及健康组高，且上午4时的ET-1较下午4时明显增高，与同时测定峰值流速呈负相关，认为ET-1是夜间哮喘重要原因之一。
5.4 激素抵抗性哮喘 可能和抗感染机制异常、激素受体异常、女性激素调节不平衡有关。由于激素治疗在哮喘治疗中的重要作用，激素抵抗给哮喘的治疗带来很大困难。因激素并不抑制LT的代谢，激素联合LT拮抗剂能起到相加或协同作用［23］，能提高激素抵抗性哮喘疗效。
6 棓丙酯及其多环节、均衡作用的特点
棓丙酯，化学名没食子酸丙酯（propyl gallate,PrG），原名赤芍801、通脉酯，是从中药赤芍中提取其活性成分没食子酸并经结构改造而合成的单一成分化学药物。众多的研究已证实PrG有很强的抗氧化作用，是理想的体内自由基清除剂［24］;PrG对COX的作用较特别，能选择性地抑制COX-2而并不抑制COX-1［25］；抑制AA代谢性炎症反应的另一途径限速酶5-LO而抑制LT合成［26］，因此PrG是COX-LO的双重抑制剂；PrG可与ET-1特异性结合，从而拮抗其作用［27］；PrG通过清除自由基、抑制TXA-2、PGF2α合成和拮抗ET等具有抑制炎症病理因子，从而具有诱导血小板聚集、保护抗凝血酶-Ⅲ、扩张血管、提高耐缺氧能力、保护脑组织等广泛药理作用［24,26］。
综上所述，支气管哮喘是常见的气道慢性炎症性疾病，其病因和发病机制复杂，已知除免疫反应外，氧化/抗氧化失衡，炎症介质包括白三烯（LT）、血栓素（TX）、前列腺素（PG）以及内皮素（ET）是发病的直接作用因素。治疗上，目前尚无根治办法，临床治疗以糖皮质激素为主，并配合茶碱类、β2受体激动剂、色甘酸钠、抗胆碱药物等，近年来，抗LT药物和ET拮抗剂的开发应用开始受到重视。尤其在哮喘发作进展、恶化阶段，糖皮质激素在剂量、疗程上均受到限制，因而开发一种能协同糖皮质激素、多环节、均衡作用且能静脉注射使用的药物对于临床治疗哮喘具有重要意义。PrG不仅和糖皮质激素一样，能选择性地抑制COX-2，同时它还是LO抑制剂，有可能发挥更加均衡的抗感染作用。且PrG还具有抑制氧化应激、拮抗ET作用等多环节、多靶点、均衡作用的特点，其安全性、耐受性均比糖皮质激素和其他平喘药要好，其药理作用同时针对哮喘多个发病机制，有可能成为哮喘治疗中“鸡尾酒”药物，值得临床进一步深入探讨。
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作者单位： 1 350005 福建福州，福州市晋安医院
2 350005 福建福州，福建省闽东力捷迅药业学术部(通讯作者)
(编辑：川 夏)