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Prowse等1977年首次从牛血浆中分离出一种新的维生素K依赖性糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制物超家族成员，由于它是在阴离子交换层析中最后一个洗脱出来的，因此命名为蛋白Z。它有多种生物学作用，人蛋白Z水平与血栓性疾病密切相关。
1 PZ组成及基因结构
人PZ为一分子量为62kDa的糖蛋白，包括360个氨基酸，分子结构与其他维生素K依赖性蛋白质相似，包括1个Gla结构域，2个内皮生长因子（EGF）结构域和羧基末端，此区高度同源于丝氨酸催化区［1］，但缺乏典型的“激活位点”，在催化三联体中，组氨酸和丝氨酸分别被赖氨酸和天冬氨酸取代。PZ血浆浓度为（2.9±1.0)mg/L，新生儿血浆水平仅为成人的30%～50%，至青春期达到成人水平。人PZ基因位于染色体13q34，基因全长约14kb，包括8个内含子和9个外显子，外显子包括8个调控外显子和一个选择外显子，基因组成基本与其他维生素K依赖性蛋白质相同。PZ的mRNA具有cDNA特性，长约1.6kb。
2 PZ的作用机制
PZ在血液凝固过程中发挥作用主要有两种机制，首先，PZ介导凝血酶与磷脂结合，因此加强血液凝固过程。但是与牛PZ不同，人PZ与凝血酶的结合能力差，对凝血酶结合至磷脂的影响较小，这是因为牛PZ与凝血酶结合需要羧基末端36个氨基酸残基，而人缺乏这些残基。因此牛PZ缺乏会导致出血，相反人PZ能抑制血栓形成。其次，人PZ作为蛋白Z依赖的蛋白酶抑制剂（ZPI）的辅因子，主要在ZPI抑制凝血因子Xa的过程中发挥间接抗凝作用［2］。蛋白Z先与Xa在磷脂表面结合形成复合物，然后该复合物识别ZPI；另外蛋白Z还可以先与ZPI结合形成复合物，然后通过PZ直接结合至磷脂表面再结合Xa。在磷脂表面，有钙离子存在下，PZ可以使ZPI抑制Xa的作用增强1000倍以上［3，4］，而缺乏PZ，这种抑制作用下降99.99%。体外实验表明，在凝血酶原、因子V、磷脂和钙离子的混合物中，同时加入PZ和ZPI，可以大大延迟凝血酶的产生，降低凝血酶产生的最终浓度，然而在相似的条件下，用活化的因子V（Va）代替因子V，则PZ和ZPI不能抑制凝血酶的产生，说明PZ和ZPI主要作用在因子V被活化前，在因子VLeiden突变中，如果同时有PZ缺乏，则大大增加血栓形成倾向。
3 PZ与血栓性疾病
为了研究PZ缺乏与血栓形成的关系，Yin等［5］建立了PZ基因删除的小鼠模型和FVLeiden小鼠，在无血栓形成的刺激因素时，PZ（-/-）小鼠表型正常，但FVLeiden小鼠有严重的血栓形成倾向，存活期明显缩短，PZ（-/-）伴FVLeiden的小鼠约有20%死于新生期的微血管栓塞且病变范围及严重程度与PZ基因型有关，PZ（-/-）＞PZ（+/-）＞PZ（+/+），说明PZ缺乏加重FVLeiden小鼠血栓形成倾向。Vasse等［6］对169例青年缺血性脑卒中（IS）患者和56例静脉血栓形成患者的血浆PZ水平进行研究，发现IS与PZ缺乏密切相关，而与静脉血栓形成无明显联系，且PZ缺乏可能促进粥样硬化血栓并发症的发生。虽然此研究中所选病例可能仅代表一部分年龄段的卒中患者，但对整个人群的健康评价仍具有重要意义。Kobelt［7］则提出相反的观点，认为高水平PZ与脑卒中密切相关。而Lopaciuk等［8］在研究了99例脑卒中患者和100例对照组后认为血浆PZ水平与脑卒中的危险没有相关性。Andrew等［9］是唯一一项动态观察脑缺血患者血浆PZ水平的研究，在对173例首发的IS患者和186例随机选择的健康对照组测定PZ水平后发现，IS患者急性期（0～7天）PZ水平较对照组明显升高，特别是大动脉梗死，有趣的是，本组患者于IS病后3～6个月再次测定，发现其PZ水平与对照组差异无显著性，因此得出以下结论，高水平PZ与IS发病急性期存在明显相关性，是否高水平PZ作为一种急性相反应物和（或）IS的病因或结果还需进一步阐明。Vasse［10］等在探讨部分年轻脑卒中患者的病因学和发病机制时发现，遗传因素在一定程度上起到很大作用，可能是某些种族人群PZ水平的决定因素。为了探讨血浆PZ水平是否受基因控制，Lichy等［11］对200名青年（≤50岁）脑缺血患者和199名健康对照组进行了PZ基因多态性分析和PZ血浆水平测定，发现患者基因内区F多态性G79A之A等位基因较对照组明显偏低，同时发现基因内区F多态性G79A之A等位基因与血浆PZ水平密切相关，指出血浆PZ水平受基因调控，而且间接指出青年脑缺血危险性与高水平PZ密切相关。因此，关于PZ与血栓性疾病的关系还有待于进一步研究。
【参考文献】
1 Broze GJ Jr, Fujimaki K. The gene for human protein Z is localized to chromosome 13 at band q34 and is coded by eight regular exons and one alternative exon. Biochemistry,1998,37:6838-6846.
2 Broze GJ Jr. Protein-Z and thrombosis. Lancet,2001,357:900-901.
3 Broze GJ Jr. Protein-Z dependent regulation of coagulation. Th-romb Haemost,2001,86:8-13.
4 Tabatabai A, Fiehler R, Broze GJ Jr.Protein-Z circulates in plasma in complex with protein Z-dependent protease inhibitor. Thromb Haemost,2001,85:655-660.
5 Yin ZF. Prothrombotic phenotype of protein Z deficiency. Proc Natl Acad Sci USA,2000,97:6734-6738.
6 Vasse M, Guegan-Massardier E. Frequency of protein Z deficiency in patients with sichemic stroke. Lancet,2001,357:933-934.
7 Kobelt K, Biasiutti FD. Protein Z in ischemic stroke. Br J Haematol,2001,114:169-173.
8 Lopaciuk S. Protein Z in young survivors of ischemic stroke. Th-romb Haemost,2002,88:436.
9 Andrew M. Protein Z in ischemic stroke and its etiologic subtypes. Stroke,2003,34:2415-2419.
10 Vasse M, Denoyelle C,Soria C. Weak regulation of protein Z biosynthesis by inflammatory cytokines. Thromb Haemost,2002,87:350-351.
11 C. Lichy. A common polymorphism of the protein Z Gene is associated with protein Z Plasma levels and with risk of cerebral ischemia in the young. Stroke,2004,35:40-45.
作者单位： 300060 天津，天津市环湖医院
(编辑：周 蕊)