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【摘要】 妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，病因尚未明确。但已有研究表明它与免疫、胎盘浅着床、血管内皮细胞损伤、遗传、营养缺乏、胰岛素抵抗等多种因素有关。现对其可能的高危因素和病因进行简单的综述。
【关键词】 妊娠期高血压疾病；高危因素；病因
妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病。发病率我国为9.4%，国外报道为7%～12%。本病强调生育年龄妇女发生高血压、蛋白尿等症状与妊娠之间的因果关系。多数病例在妊娠20周以后出现一过性高血压、蛋白尿等症状，分娩后即随之消失。该病严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿发病及死亡的主要原因。
1 妊娠期高血压疾病的高危因素流行病学调查发现：初产妇、孕妇年龄<18岁或>40岁、多胎妊娠、妊娠期高血压病史及家族史、慢性高血压、慢性肾炎、抗磷脂综合征、糖尿病、血管紧张素基因T235阳性、营养不良、低社会经济状况均与妊娠期高血压疾病发病风险增加相关。
1.1 产次因素 一般说来，妊娠期高血压疾病好发于初次妊娠。Skjaerven等［1］根据挪威医学登记资料发现，其先兆子痫发生于第一次妊娠、第二次妊娠及第三次妊娠者各为3.9 %、1.7 %、1.8 %。由此可见，第一胎先兆子痫发生率高。
1.2 年龄因素 Skaznik等［2］的研究表明，年龄≥35 岁的初孕妇妊娠期高血压疾病的患病风险增高。Demir等［3］的研究则表明，<19岁的442例妇女中14.5%的妇女有妊娠期高血压及相当比例的产科并发症发生。
1.3 妊娠期高血压疾病病史因素 若初次妊娠患妊娠期高血压疾病，则第二次患妊娠期高血压疾病的危险性增加。
1.4 孕妇低出生体重因素 Innes等［4］研究表明，孕妇自身出生体重与妊娠高血压疾病风险呈U 形相关，即过低与过高出生体重具有极高的风险。
1.5 胰岛素抵抗、糖尿病及肥胖因素 外周胰岛素抵抗是胰岛素功能缺乏的标志，即胰岛素的葡萄糖调节功能抵抗，导致高胰岛素血症，以维持正常的葡萄糖浓度，这样胰岛素刺激钠的重吸收，并有拟交感活性，使血压升高。Cundy等［5］发现1型糖尿病与2型糖尿病患者的妊娠期高血压疾病的总体发生率是相似的，分别为41%和45%，但是所患的高血压亚型是有区别的:2型糖尿病妇女更易患慢性高血压（孕周<20周即诊断），而先兆子痫的发生率少于1型糖尿病妇女。糖尿病的孕妇先兆子痫的发病率随White 分类的严重程度增加而增加，并发妊娠期糖尿病肾病的妇女发病率最高。Hrazdilova［6］的报道证实，在排除年龄和孕前体重指数（p-BMI）的相互影响后，采用Logistic回归法分析妊娠妇女的p-BMI与妊娠期高血压、子痫前期、蛋白尿的风险密切相关。而且肥胖亦是妊娠期高血压疾病发生的危险因素。
1.6 其他 妊娠期高血压疾病还与多囊卵巢疾病、吸烟状况、钙摄入不足、慢性高血压史、妊娠间隔时间、辅助生殖等有关［7］。
2 妊娠期高血压疾病的病因妊娠期高血压疾病的病因尚未明确，以往对妊娠期高血压疾病病因的描述主要有:免疫机制、遗传因素、血管内皮细胞受损、内皮型一氧化氮合成酶表达异常、子宫胎盘滋养细胞浸润过浅、子宫螺旋动脉重铸障碍导致子宫胎盘缺血、一些细胞因子的表现异常、基因突变或基因多态性、炎症反应等［8］。
2.1 免疫机制 妊娠是一种成功的自然半同种异体移植，有赖于母胎间免疫平衡，平衡一旦失调就可能引起免疫排斥反应，导致病理妊娠。HDCP与免疫相关的有力证据是螺旋小动脉发育受阻于黏膜段（即胎盘浅着床），且螺旋小动脉管壁出现急性粥样硬化病变。另外，患者血管壁上可见明显的免疫球蛋白IgM和补体C3沉积。母胎间免疫失衡可能与以下因素有关：（1）同种异体抗原超负荷:能影响子宫胎盘血管床的发育和重铸过程，滋养细胞表现为成熟障碍，而已知未成熟滋养细胞之抗原性明显强于成熟型［9］。（2）母胎免疫平衡失调、封闭抗体（blocking antibodies，Ab-Ⅰ）产生不足，使胎盘局部免疫反应与滋养细胞表达的TCX抗原形成的保护性作用减弱。（3）HLA-DR4:其可能直接作为免疫基因，使孕妇对胎儿组织抗原的呈递及识别功能降低，导致封闭抗体产生不足，与疾病致病基因连锁不平衡［9］。（4）HLA-G基因多态性：目前认为HLA-G作为新发现的非经典的HLA-Ⅰ类分子抗原在妊娠免疫耐受中起重要作用。HLA-G产物主要分布在母胎界面绒毛外细胞滋养层细胞，可与NK细胞抑制性受体（killer cell Ig-like receptor，KIR）结合从而抑制NK细胞对胎儿的杀伤作用；HLA-G还可诱导Th2型细胞因子产生，使Th1/Th2平衡向有利于妊娠的方向偏移；HLA-G也可抑制外周血NK细胞和T细胞毒性。妊娠早中期胎盘局部免疫排斥反应增强可以导致血管内皮细胞损伤和功能异常，而后者被认为是引起HDCP的重要原因［10］。Goldman Wohl等［11］认为，多数HDCP患者HLA-G的表达下降或缺失，导致HLA-G表达缺陷的滋养细胞易受到母体免疫系统的攻击，不能侵入母体螺旋动脉，影响血管重铸，形成胎盘浅着床，使胎盘缺血缺氧。新近研究发现，HDCP与HLA-G基因多态性有关。Bermingham等［12］发现HLA-G外显子8的插入/缺失多态性频率在HDCP患者子代中有明显偏移。O’Brien等［13］发现HDCP孕鼠HLA-G3转炉水平降低与HLA外显子3的多态性有关。HLA-G外显子缺失突变的纯合子不能表达HLA-G1，发生HDCP的危险性增强。但也有不少报道认为HDCP并没有HLA-G基因缺陷。（5）补体活化：在妊娠期高血压疾病患者血中补体被激活的现象较普遍，C3和C4均明显减少，被激活的补体进一步激活白细胞，白细胞在胎儿胎盘血循环中被激活后，随血液流动，停滞在微循环中破坏血管内皮，引起脏器的损伤［14］。（6）细胞和体液免疫异常：许多学者报道，正常孕妇辅助性T细胞TH1 /TH2比率倾向于TH2，而妊娠期高血压疾病患者则倾向于TH1，TH1细胞数目的增多，可刺激细胞毒性因子的增多，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6。这些细胞因子诱导脂肪细胞降解，破坏肝脂肪酸氧化，影响前列环素和一氧化氮的合成［15］。
2.2 遗传因素 近年来许多学者提出一些易感基因与HDCP 的发病有关。目前发现的易感基因有内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因、Fas/ FasL基因、V Leiden基因、凝血酶原基因、凝血酶原调节蛋白（TM）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因、线粒体DNA突变、脂蛋白脂肪酶基因（LPL）、载脂蛋白E基因、TNF-α基因、HLA-G、HLA-DR4、印迹基因等［9］。
2.3 滋养细胞分化、迁移、浸润与妊娠期高血压疾病的关系 胎盘形成缺陷被认为是妊娠期高血压疾病的源头，滋养细胞不能侵入子宫合适位置、浸润过浅、浸润性滋养细胞数量不足以及螺旋动脉重铸失败等经常可在妊娠期高血压疾病患者的胎盘中观察到［16］。近来研究提出了滋养细胞浸润能力异常的可能原因: 黏附分子表型转换障碍、生长因子表达异常、基质金属蛋白酶表达异常、低氧诱导因子21 的作用、免疫损伤等［9］。
2.4 胎儿/父方基因型在妊娠期高血压疾病发病中的作用 胎儿是带有一半父方遗传基因的半同种移植物，近年来父方因素在妊娠期高血压疾病发病中的作用受到越来越多的重视。母方蜕膜中的自然杀伤细胞接受侵袭性滋养细胞表达的父方HLA-C、TGF-β等细胞因子的刺激，如果过度激活母方对这些因子的炎症性反应，父母双方特异性的遗传冲突将会影响到绒毛膜胎盘的正常形成［17］。血压正常的初产妇在更换伴侣后其第二胎患妊娠期高血压疾病的危险性要比未更换伴侣的妇女高出30%;与此相比较，患妊娠期高血压疾病的初产妇更换伴侣后她们患病的可能性降低了30%。
2.5 血管内皮细胞损伤 细胞毒性物质和炎性介质如氧自由基、过氧化脂质、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、极低密度脂蛋白等可能引起血管内皮损伤。当血管内皮细胞受损时血管内皮源性舒张因子（endothelium derived relaxing factor，EDRF）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血管舒张因子前列环素（prostacyclin，PGI2）分泌减少，血管内皮收缩因子血栓素A2（thrombinxone-A2，TXA2）产生增加，导致收缩因子和舒张因子比例失调，致使血压升高，从而导致一系列病理变化。鉴于胎盘在妊娠中的特殊作用，认为这些毒性因子可能来源于胎盘。因此胎盘血管内皮损伤可能先于全身其他脏器。
2.6 妊娠期高血压疾病与脂肪细胞因子 HDCP与肥胖有共同的病理生理特征，即脂肪代谢障碍、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗和血液高凝状态，而这些异常的病理生理状态都可能与称为“脂肪细胞因子”的因子有关。近年来越来越多的证据证实一些脂肪因子如TNF-α、PAI-1、IL-6等从不同方面直接参与HDCP的发病［10］。最近研究发现在脂肪细胞中，同时存在激素及其受体的脂肪激素至少有12对，除已知的瘦素、血管紧张素Ⅱ、TNF-α、PGE2及相应的受体外，新发现的有甘丙肽、增食欲素、神经紧张素、黑色素浓集激素、垂体腺苷酸环化酶激活多肽、胆囊收缩素、神经肽Y及他们相应的受体［18］，表明这些多肽在脂肪细胞中有自分泌及旁分泌的作用，也可能经血流起内分泌作用。综上所述，根据最新研究，可以从遗传及免疫角度对其病因和发病机制加以一元化解说，即由于多基因遗传导致母体对胎儿滋养膜抗原的低识别，造成防护性免疫反应减弱和排斥反应增强，使滋养膜细胞功能受损，浸润能力下降和胎盘浅着床，进而引起胎盘缺血缺氧以及局部细胞免疫反应增强，使胎盘局部出现氧化应激，表现为脂质过氧化和释放氧自由基，同时释放大量炎症因子，激活中性粒细胞，直接或间接导致血管内皮损伤，最终引发HDCP。但到目前为止，尚无一种用来完全解释妊娠期高血压疾病的病因和发病机制的学说。HDCP是由多种因素导致的，而各个学说仅仅只能解释其中的一个方面。免疫失衡、易感基因、内皮细胞损伤、胎盘滋养细胞缺血与氧化应激之间的联系以及相互作用还有待于进一步的研究，随着研究的不断深入，可能为妊娠期高血压疾病的防治开辟新的思路［9］。
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作者单位：110004 辽宁沈阳，中国医科大学