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【摘要】 目的 探讨难治性高血压病发病机制及治疗方案。方法 将100例2级以上高血压病患者经尼群地平、倍他乐克、氢氯噻嗪治疗3周，血压≤140/90 mm Hg者称降压达标组，血压仍>140/90 mm Hg者称难治性高血压病组。分别两组血浆AT1-受体抗体、AngⅡ、肾素活性、醛固酮，并且加用洛汀新或代文治疗。结果 血浆AT1-受体抗体、AngⅡ、肾素活性降压达标组明显低于难治性高血压病组(P<0.01)，难治性高血压病组加用洛汀新或代文后，降压达标率分别为88.46%和92.86%。结论 血浆AT1-受体抗体、AngⅡ可能参与了难治性高血压病发病机制，洛汀新、代文对难治性高血压病治疗有效。
【关键词】 难治性高血压病;发病机制;治疗
高血压病的发病机制十分复杂，涉及多种因素。肾素-血管紧张素系统(RAS)和交感神经系统在高血压病的发病中具有重要作用，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作为RAS的重要效应分子，可通过AngⅡ受体1型(AT1-受体)介导血管平滑肌及心肌细胞的收缩及增生。而AngⅡ受体2型(AT2-受体)则可能具有对抗收缩和增生的作用[1]。本研究旨在探讨AT1-受体抗体和AngⅡ在高血压病患者中的检出情况，并观察分析它们在不同的高血压病组中的分布情况。探讨难治性高血压病的治疗方案。
1 资料与方法
1.1 一般资料 100例2级以上高血压病患者来自我院心内科及内科门诊，男73例，女27例，平均年龄58.89岁;其中高血压病2级者31例占31%，平均血压168.2/106.7 mm Hg;3级者69例占69%，平均血压188.5/117.2 mm Hg。高血压病诊断标准参照1999WHO/ISH高血压病防治指南[2]。100例患者均采集晨空腹血糖5 ml，离心取血浆后-30 ℃送武汉协和医院心研所查AT1-受体抗体、AngⅡ等血管活性物质。
1.2 方法 100例病人第1周用尼群地平30 mg/d;第2周若血压仍大于140/90 mm Hg，加用倍他乐克50 mg/d;第3周若血压仍大于140/90 mm Hg，则加用氢氯噻嗪25 mg/d;第四周血压小于140/90 mm Hg者，称降压达标组，共44例，其中男34例，女10例，平均年龄57.52岁;若血压仍大于140/90 mm Hg称降压未表达标组，共56例，其中男39例，女17例，平均年龄61.96岁。
将56例降压未达标者随机分为两组，一组用洛汀新治疗，称洛汀新组，共28例，其中男19例，女9例，平均年龄61.54岁;另一组用代文治疗，称代文组，共28例，其中男20例，女8例，平均年龄62.9岁。两组用药3周，每周测血压1次，比较治疗前后血压情况。
1.3 统计学分析 数据采用均数±标准差(x±s)表示，用SPSS 10.0统计软件进行统计学处理，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异具有显著性。
2 结果
2.1 高血压病2级与3级患者临床资料比较 高血压病2级者31例，AT1-受体抗体阳性率12.9%(4/31)，AngⅡ(46.55±10.11)pmol/L;高血压病3级者69例，AT1-受体抗体阳性率41.07%(30/69)，AngⅡ(76.57±56.13)pmol/L。此结果提示血浆AT1-受体抗体阳性率和AngⅡ水平，高血压病2级者与高血压病3级者相比，差异有显著性，说明血压越高者，AT1-受体抗体阳性率越高，血浆AngⅡ水平也越高。见表1。
2.2 不同亚组高血压病患者AT1-受体抗体和AngⅡ检测情况 经过4周抗高血压病治疗，根据血压水平将100例患者分为降压达标组44例和降压未达标组56例。其AT1-受体抗体和AngⅡ等血管活性物质检测情况见表2。表2显示降压未达标组血中AT1-受体抗阳性率41.07%(23/56)和AngⅡ(72.54±61.38)pmol/L，显著高于降压达标组AT1-受体抗阳性率25%(11/44)和AngⅡ(46.74±20.57)pmol/L,P<0 .01(表2)。说明AT1-受体抗体和AngⅡ与降压未达标组关系密切。降压未达标组虽经规范治疗，血压控制仍困难，绝大多数属难治性高血压病。故AT1-受体抗体和AngⅡ可能是引起难治性高血压病的重要因素。表1 高血压病Ⅱ级与Ⅲ级患者临床资料表2 降压达标组与降压未达标组临床资料注：与降压未达标组比较，*P<0.05，**P<0.01
2.3 高血压病患者肾素-血管紧张素及醛固酮的比较 由表2可见，高血压病3级组和降压未达标组血浆肾素活性AngⅡ及醛固酮水平与高血压病2级组及降压达标组相比，差异均有显著性。提示AngⅡ血浆肾素和醛固酮增高，可能是引起高血压病，尤其是难治性高血压病的重要因素。
2.4 降压药物用药前后比较 洛汀新、代文降压达标率分别为88.46%(23/26)(2例因咳嗽退出实验)、92.86%(26/28),洛汀新使平均血压下降32/23 mm Hg，代文使平均血压下降33/23 mm Hg，见表3。洛汀新为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，血管紧张素转换酶(ACE)其基本功能是转化血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和降解缓激肽(BK)，且对磷酸酯酶、脑啡肽、神经降压肽等均有降解作用。故应用洛汀新后上述物质均减少，起到舒张血管、减少醛固酮分泌、降低交感神经张力作用，从而降低血压。代文为血管紧张素Ⅱ，受体Ⅰ型(AT1-受体)拮抗剂，AngⅡ与AT1-受体结合，使血管收缩，醛固酮释放，平滑肌增生，导致血压上升，代文与AngⅡ竞争性地与AT1-受体结合，使AngⅡ与AT1-受体结合减少，故起到降压作用。由此看洛汀新使血浆AngⅡ减少，代文使AngⅡ与AT1-受体结合减少，也进一步证明AngⅡ与AT1-受体抗体参与了高血压病的发病机制。见表3。表3 洛汀新、代文治疗前后血压观察表
3 讨论
高血压病与自身免疫发病机制是近年来受到关注的问题。先兆子痫患者存在高滴度抗AT1-受体抗体，该抗体针对AT1-受体胞外第二环多肽，为IgG型，此抗体能够增加心肌细胞的搏动频率，具有受体激动剂样作用，其激动心肌细胞收缩的信号途径由蛋白激酶C介导，AngⅡ拮抗剂氯沙坦可阻断这一效应[3]。进一步的研究还发现，这一抗体可通过相应的信号通路，引起血管平滑肌细胞组织因子的表达，而组织因子在妊娠高血压病患者胎盘组织中表达明显增加[4]。另有实验也发现抗AT1-受体自身抗体可引起血管平滑肌细胞胞外调节激酶ERK1/2(P44/42)表达的增加，这是引起细胞增殖的重要分子信号，可见AT1-受体自身抗体可能参与高血压病的发病机制。
本研究发现高血压病3级组血清抗AT1-受体抗体阳性率明显高于高血压病2级组，进一步分析发现，这种抗体主要在难治性高血压病患者中检出。抗AT1-受体抗体可能参与高血压病的发病过程，可能是引起难治性高血压病的重要因素之一。RAS及交感神经系统调节异常是高血压病的重要因素。AngⅡ作为RAS的主要效应分子，在收缩血管、水钠潴留及血管重塑中均具有重要作用。本组高血压病患者降压未达标组肾素、AngⅡ、醛固酮水平均明显高于降压达标组，提示神经内分泌因子在高血压病，尤其是难治性高血压病患者中具有重要意义。本研究结果提示神经内分泌-免疫功能异常可能参与难治性高血压病的发病。
洛汀新使血浆AngⅡ减少，代文使AngⅡ与AT1-受体结合减少。而本试验降压未达标组用洛汀新和代文后，血压达标率分别为88.46%(23/26)、92.86%(26/28)，平均使血压下降了32/23 mm Hg和33/23 mm Hg，也进一步证实了AngⅡ与AT1-受体抗体参与了高血压病发病机制。
【参考文献】
1 Regitz-Zagrosek V,Friedel N,Heymann A,et al.Regulation,chamber localization,and subtype distribution of angiotensin Ⅱ receptors in human hearts.Circulation,1995,91:1461-1471.
2 Guidelines Subcommittee.1999 World Health Organizationnternational society of hypertension guidelines for the management of hypertension.J Hypertens,1999,17:151-183.
3 Wallukat G,Homuth V,Fischer T,et al.Patients whith preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin AT1 receptor.J Clin Invest,1999,103:945-952.
4 Dechend R,Homuth V,Wallukat G,et al.AT(1) receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients cause vascular cells to express tissue factor.Circulation,2000,101:2382-2387.(收稿日期:2009-10-09)