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【摘要】 目的 探讨尿激酶、rtpA早期静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效之间的比较。方法 对UK组43例6 h内的急性脑梗死患者应用150万U尿激酶静脉溶栓治疗，rtpA组33例6 h内的急性脑梗死患者按0.7~0.9 mg/kg给药，观察溶栓后2 h、1天、7天、14天时美国卒中量表(NIHSS)评分变化、治疗后的显效率、总有效率、出血率、病死率，并与常规治疗的对照组(40例)进行两两比较。结果 UK组、rtpA组治疗后2 h、24 h、7天、14天NIHSS评分明显低于治疗前，比较差异有显著性(P<0.01);UK组、rtpA组分别与对照组14天显效率、总有效率的比较在统计学上差异都有显著性(P<0.01);UK组与rtpA组在24 h、14天显效率的比较在统计学上差异无显著性(P>0.05);UK组、rtpA与对照组出血发生率及病死率组组之间比较差异无显著性。结论 尿激酶、rtpA早期静脉溶栓治疗急性脑梗死临床疗效一致，规范有药一样安全。
【关键词】 急性脑梗死;重组组织型纤溶酶原激活剂;尿激酶;溶栓疗法
脑血管病是严重危害人类健康和生命的常见病和多发病，脑梗死是脑血管病发病率最高的一型，其预后及转归与处理是否及时、准确密切相关。随着缺血半暗带理论的提出，急性脑梗死早期动脉、静脉内溶栓治疗已逐步应用于临床，并取得了良好的疗效[1]，是目前脑梗死早期获得再灌注以抢救濒死脑组织的有效方法[2]。由于急性脑梗死溶栓治疗上有明显的时间窗，时间越早越好，最好在3 h之内，这样就显示出了静脉用药的可操作性，所以静脉溶栓治疗较为广泛。溶栓作用的效果，除与时间窗有关外，还与药物的选择，用药的方法和药物的剂量有直接关系。本文将我院自2005年至2009年开展了尿激酶(UK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtpA)，静脉溶栓治疗急性脑梗死的研究，现仅就其临床疗效、不良反应方面进行对比分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 急性脑梗死患者116例，男67例，女49例，平均年龄62.5岁。其中:UK组43例，男25例，女18例，年龄40～75岁，平均62岁。入院时用美国卒中量表(NIHSS)平均12.28分。rtpA组33例，男19例，女14例，年龄45～75岁，平均64.5岁。入院时用美国卒中量表(NIHSS)平均12.34分。对照组:随机选取同年住院发病在6 h以上未予溶栓治疗的脑梗死患者40例，男23例，女17例，年龄40～75岁，平均63岁。美国卒中量表(NIHSS)12.65分。一般情况，三组差异无统计学意义，有可比性。
1.2 病例入选标准 (1)年龄75岁以下，男女不限。(2)急性脑梗死发病在6 h以内，最好为3 h以内，首次发病或过去发病未留下神经功能缺陷者。(3)无意识障碍。(4)瘫痪肢体肌力在3级或3级以下者。(5)经头颅CT或MRI排除脑出血，而且有的MRI能确诊者。
1.3 病例排除标准 (1)明确为心源性脑梗死者。(2)血压高于180/110 mm Hg。(3)伴有心房纤颤或严重心功能不全者。(4)伴消化道溃疡或有消化道出血病史者。(5)伴严重糖尿病[空腹血糖>11.2 mmol/L(200 mg/dl)]者。(6)伴严重肝肾功能障碍者。(7)血小板计数<60×109 /L者。(8)正在使用抗纤溶制剂、抗凝药物者。(9)手术后7日以内者。(10)妊娠或有妊娠可能者。
1.4 治疗方法
1.4.1 UK组 首剂给尿激酶75万u，将尿激酶加入生理盐水100 ml中，静脉点滴，30 min内滴完，1 h后再将尿激酶50万~75万u，加入生理盐水100 ml中，静脉 点滴，30 min内滴完，总剂量不超过150万U。同时给予丹参、脑复康静滴14天，症状严重的患者同时给予脱水剂，溶栓24 h后，排除出血的情况下给予口服拜阿司匹林100 mg/d、法安明5 000 u每 12 h皮下注射10天等药物治疗。
1.4.2 rtpA组 rtpA按0.7~0.9 mg/kg给药，首先rtpA总量的10%静推，其余加入生理盐水250 ml中，1 h内静脉滴入，同时给予丹参、脑复康静滴14天，症状严重的患者同时给予脱水剂，溶栓24 h后，排除出血的情况下给予口服拜阿司匹林100 mg/d、法安明5 000 u每12 h皮下注射10天等药物治疗。
1.4.3 对照组 治疗除不给溶栓药物之外，入院后立即给予口服拜阿司匹林100 mg/d、法安明5 000 u每12 h皮下注射10天其余同观察组。对有合并症的患者均予以对症治疗。
1.5 观察指标及疗效评定 在用药前、用药后隔日监测出凝血时间，部分凝血活酶时间，血小板计数，肝、肾功能，如有异常及时停止溶栓、抗凝治疗。动态观察患者言语、中枢性面、舌瘫和肢体瘫痪等情况,并在治疗前及治疗后的2 h、24 h、7天、14天根据美国卒中量表(NIHSS)评分。治疗后24 h查头颅CT，观察颅内出血情况,疑有脑出血者,则尽快复查。在24 h、14天观察有效率，把转归分4个等级：(1)基本治愈：病残程度为0级;(2)显著进步：病残程度1~3级，神经功能缺损评分减少或等于5分;(3)进步：神经功能缺损评分减少或等于3分;(4)无效：神经功能缺损评分减少3分以下。不良反应观察:所有病人均观察有无脑出血、消化道出血、血尿、皮肤黏膜出血等。治疗后24 h查头颅CT，观察颅内出血情况,疑有脑出血者,则尽快复查。
1.6 统计学分析 所有结果都采用均数±标准差(x±s)表示，使用SPSS 11.5统计分析软件包进行统计学处理，多个样本均数间两两比较用t检验，以P<0.05为有统计学意义;治疗后显效率、总有效率、出血率采用χ2检验。
2 结果
2.1 NIHSS评分情况 UK组、rtpA组治疗后2 h、24 h、7天、14天NIHSS评分明显低于治疗前，比较差异有显著性(P<0.01);对照组治疗后14天NIHSS评分明显低于治疗前，比较差异有显著性(P<0.01);对照组治疗后2 h、24 h、7天NIHSS评分与治疗前比较差异无显著性(P>0.05);UK组、rtpA组治疗后14天NIHSS评分明显低于对照组，见表1。
2.2 疗效 UK组、rtpA组分别与对照组在24 h显效率、总有效率的比较在统计学上差异都有显著性(P<0.05), UK组、rtpA组分别与对照组14天显效率、总有效率的比较差异都有统计学意义(P<0.01)。UK组与rtpA组在24 h、14天显效率的比较差异无统计学意义(P>0.05);UK组与rtpA组在24 h总有效率的比较在统计学上差异都有显著性(P<0.05)，UK组与rtpA组在14天总有效率的比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。表1 三组治疗前后神经功能评分注：与治疗前比较，*P<0.01表2 三组疗效比较
2.3 出血发生率及病死率 UK组颅内出血发生率为7.0%(3/43)，应急性溃疡4.7%(2/43)，血尿4.7%(2/43)，死亡1例;rtpA组颅内出血发生率为12.12%(4/33)，应急性溃疡9.09%(3/33)，血尿3.03%(1/33)，死亡4例;对照组颅内出血发生率为5.0%(2/40)，应急性溃疡5.0%(2/40)，便血2.5%(1/40)，死亡1例;UK组、rtpA与对照组出血发生率及病死率组间比较差异无显著性。
3 讨论
3.1 溶栓疗法的历史 40年前就有小范围的溶栓研究，但因出血率和病死率较高而停止。静脉溶栓始于20世纪90年代初期，一方面是CT的普及，能早期除外脑出血;另一方面是受心肌梗死静脉溶栓取得重大突破的影响，人们对急性脑梗死也积极溶栓治疗。故有关急性脑梗死溶栓治疗的临床报道逐渐增多，1996年美国心脏学会(AHA)的脑卒中委员会制定了“急性脑卒中溶栓治疗的指导原则”使以后的临床研究逐渐走向规范化[3]。
3.2 溶栓疗法的作用机制和溶栓途径 过去临床上常用的扩张血管治疗，仅能使栓子前移，减轻神经损伤的范围。血液稀释扩容治疗只能降低血液黏滞性，加速血液速度，提高灌注压，增加梗死区以外的血供，有时可加重脑水肿。抗血小板聚集对防止血栓继续扩大有利，而难于清除栓子。只有溶解血栓重建梗死区的血液供应，才能纠正由于缺血、缺氧形成的缺血瀑布样效应，防止兴奋性氨基酸增多、钙内流、自由基释放等生化改变，改善梗死区以外的脑水肿半暗带的功能，从根本上终止这种恶性循环，减少神经细胞的凋亡。特别是在梗死后3～6 h以内特别是3 h的早期或超早期的溶栓治疗，是急性脑梗死最有效、最有希望的治疗方法。
3.3 溶栓药物的选择问题 临床上常用的溶栓药为链激酶(SK)、尿激酶(UK)、组织型纤溶酶原激活剂(tpA)、基因重组链激酶(rSK)、重组组织型纤溶酶原激活剂(rtpA)。SK和UK同属第一代溶栓药，都是外源性纤溶酶原激活剂，其特点是溶栓作用较强，但缺乏纤维蛋白特异性。由于无选择的降解纤维蛋白和纤维蛋白原可造成严重的出血副反应。此外，在循环中存在的时间短，SK还对人体有抗原性。脑出血发生率也相对较高，全美心脏学会神经经验顾问委员会对急性缺血性卒中的治疗建议中不推荐使用 [4] 。尿激酶(UK)是由人尿或人肾培养物制得的一种纤维蛋白溶解药，直接催化纤溶酶原变为纤溶酶，使已形成的纤维蛋白水解[5]。UK本身无抗原性，半衰期短(10～15 min)，尤其对新鲜血栓疗效好，故常在发病后6 h以内使用。tpA属第二代溶栓药物，为高度选择性溶栓药。rSK、rtpA均为基因工程药物，rtpA最大优点是具有纤维蛋白特异性。有学者报道血栓溶解后血凝系统被激活，甚至再次形成血栓阻塞血管，致溶栓后血管再闭塞。低分子肝素是一种带阴离子的黏多糖，它通过抑制干扰纤维蛋白合成的因子以及抑制血栓延伸而起作用[6]，可以增加血管再通率，但是也有可能增加出血率。
3.4 溶栓药物的剂量这也是溶栓是否成功的关键问题 剂量大成功率高，出血率也高。而且脑卒中的病人用药个体差异较大，个体化治疗很重要。TPUK的用量参照了国家九五重点科技攻关项目急性脑梗死早期治疗(6 h以内)临床对照要求，尿激酶每例总量100万～150万u，还是比较安全的 ，因脑部不同部位血供及侧支循环差异，溶栓再通的有效剂量存在较大个体差异[7]，我们根据患者的年龄、临床表现、血压高低采取个体化剂量，年龄较大、血压偏高者首剂给50万~75万u，观察30 min后无明显出血现象，追加50万~75万u。因尿激酶半衰期短(约14 min)，应快速给药，短期内使 药物浓度达高峰，以获得最佳效果。分两次给药，能及时观察疗效及副反应发生，同时能更好掌握尿激酶的剂量，减少出血的机会。美国国家神经病与卒中研究所(NINDS)推荐rtpA剂量为0.9 mg/kg，最大剂量每例90 mg。本研究根据根据病情、年龄情况给予0.7~0.9 mg/kg溶栓。本组研究UK组、rtpA组与对照组出血发生率及病死率在统计学上无明显差异，尿激酶颅内出血率为7%，rtpA为12.12%，为此尿激酶、rtpA静脉溶栓是安全的。
3.5 本研究应用尿激酶溶栓治疗脑梗死效果 43例效果显著4例在溶栓后7天肌力基本恢复正常，8例在14天内肌力恢复正常，3例出现颅内出血，死亡1例，都为大面积脑梗死，rtpA溶栓治疗脑梗死33例，治疗24 h显效率30.3%，比尿激酶起效快，但4例出现颅内出血，死亡4例，其中2例死于颅内出血后脑疝，2例死于并发症。本组观察尿激酶、rtpA静脉溶栓治疗在发病6 h之内疗效最佳，这与国内外许多学者的报道相符。尿激酶经济实惠，价廉物美，剂量容易掌握;rtpA起效快，效果佳。两者出血率、死亡率无明显差异，与对照组也无明显差异。溶栓治疗对于大面积脑梗死要慎重，因为大面积脑梗死由于脑水肿较重，加之本身的梗死后血管再通，易出现梗死后再出血。对照组的大面积梗死也出现颅内出血及其他部位出血。伴有心房纤颤的病人，溶栓效果不佳，肌力恢复不明显。
脑梗死为常见的急性脑血管疾病，多发生于老年人，致残率高，治愈率低，恢复慢，严重影响了病人的生活质量。其治疗关键在于选择合适的药物和剂量，并注意用药时机，越早用药越好[8]。尿激酶、rtpA治疗早期脑梗死，可提高治愈率，缩短住院时间，效果好，副作用小，值得临床推广。但两者之间治疗效果、出血率、病死率的比较还需更大样本来研究。
【参考文献】
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6 彭湘闽，朱文炳.缺血性脑血管病的抗凝治疗.国外医学:脑血管疾病分册，1997，5(6)：356-358.
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