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【摘要】 目的 评价吡柔比星(THP)联合白介素-2膀胱灌注及羟喜树碱(HCPT)单药膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效。方法 将74例浅表性膀胱癌术后患者随机分为两组，一组患者膀胱灌注羟基喜树碱共34例，另一组膀胱灌注吡柔比星和白介素-2共40例，随访24个月，观察两组复发情况。结果 吡柔比星联合白介素-2膀胱灌注2年后复发率低于羟喜树碱组(P<0.05)，手术后1年，两组差异无统计学意义(P>0.05)。结论 吡柔比星联合白介素-2膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤复发在远期效果上优于羟喜树碱单药灌注化疗。
【关键词】 膀胱肿瘤;吡柔比星;羟喜树碱;复发
Clinical study of intravesical pirarubicin together with IL-2 instillation comparing with hydroxycamptothecin only for preventing postoperative recurrence of superficial bladder neoplasm
WANG Xiao-lei,PU Jian-jun.Department of Urology,China Offshore Oilfield General Hospital,Tianjin 300452,China
Objective To evaluate the effect of intravesical pirarubicin(THP)together with IL-2 instillation and hydroxycamptothecin(HCPT)only for preventing postoperative recurrence of superficial bladder neoplasm.Methods This study included 74 patients randomized to two groups.THP together with IL-2 by intravesical instillation was used in one group named THP+IL-2 group(40 patients),and HCPT in the other called HCPT group(34 patients).They were followed up for 24 months.The recurrence was observed and compared between them.Results The recurrence was lower in THP+IL-2 group when 2 years later.there was no obervious difference between the two groups 1 years later.Conclusion Our study proved the THP+IL-2 group had better effect in further for preventing postoperative recurrence of superficial bladder neoplasm.
[Key words] bladder neoplasms;pirarubicin;hydroxycamptothecin;recurrence
膀胱肿瘤具有多中心性、易复发性及侵袭性的生物学特性。保留膀胱的膀胱癌手术后多采用膀胱内灌药的方法预防肿瘤复发。2004年7月至2007年7月，我院对经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)及膀胱部分切除术的患者共74例随机分为两组，分别应用吡柔比星(THP)联合白介素-2(IL-2)膀胱灌注化疗及羟喜树碱(HCPT)单药灌注化疗以预防膀胱肿瘤复发，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组患者共74例，男51例，女23例，年龄27~85岁，平均67岁。单发性肿瘤68例，多发性肿瘤6例。其中2例行膀胱部分切除术，72例行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，均切至深肌层，并电灼肿瘤基底部及周围黏膜。术后病理报告均为移行细胞癌，其中病理分级Ⅰ级5例、Ⅱ级49例、Ⅲ级20例。
1.2 治疗方法 随机分组，HCPT组共34例，术后1周开始应用HCPT 20 mg加生理盐水30 ml于导尿使膀胱排空后膀胱灌注，保留1 h，仰卧、俯卧、两侧卧各15 min。THP+IL-2组共40例，术后1周开表1 THP+IL-2组与HCPT组不同时间复发率比较始应用THP 30 mg加5%葡萄糖注射液50 ml及IL-2 100万u加生理盐水10 ml于导尿使膀胱排空后先后膀胱灌注，保留30 min，仰卧、俯卧、两侧卧、坐立各6 min。两组均为每周1次，进行8次，后改为每月1次，共10次，共计12个月。
治疗期间间断复查血常规、尿常规、肝肾功能、膀胱容量及残尿量了解化疗毒性，于3个月、6个月、12个月、24个月时行膀胱镜检查1次，如有怀疑则取病理检查。
1.3 统计学处理 统计所得数据采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
术后12个月时HCPT组复发率11.76%，THP+IL-2组复发率5%，但差异无统计学意义(P>0.05)。术后24个月时HCPT组复发率29.41%，THP+IL-2组复发率10%，结果差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。
3 讨论
由于膀胱功能的无可替代，浅表性膀胱肿瘤包括(Tis，Ta，T1)的初次手术多采用TURBT或膀胱部分切除。目前大多数学者认为，保留膀胱的膀胱癌手术后复发率可达到50%~70%[1]。这样，预防术后的复发就显得尤为重要。最为理想的膀胱灌注药物应该是对膀胱癌细胞有较高的特异性杀伤作用，而且机体吸收少，全身及局部不良反应较轻。联合用药可以利用不同药物的不同机制来达到提高疗效，降低毒副作用的效果。
HCPT是从喜树根皮、果实中提取的一种生物碱，是细胞周期特异性药物,主要作用于S期癌细胞，延缓G2/M边界期的转变。对DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ)有选择性抑制作用，从而阻滞DNA的复制及转录，达到抗肿瘤的作用。同时，HCPT还有诱导肿瘤细胞分化和凋亡的作用[2]。本组中共34例患者术后采用HCPT灌注，使用24个月后膀胱肿瘤的复发率为29.41%。通过本研究的总结,我们认识到HCPT预防浅表性膀胱癌术后复发疗效肯定、可靠，该药毒副作用明显较轻,我们认为这是其最大的优点。HCPT目前在临床上应用已较为广泛。
IL-2是T细胞在特殊抗原刺激下分泌的一种细胞因子，它能激活自然杀伤细胞、巨噬细胞、细胞毒T淋巴细胞，并加强T淋巴细胞介导的免疫反应，使T淋巴细胞从G1期进入到S期，并分泌TNF、IL-2还辅助巨噬细胞在体内外产生TNF、TNF能激活巨噬细胞，刺激T淋巴细胞增殖，具有较强的抗肿瘤活性[3]。THP为人工合成蒽环类抗肿瘤抗生素，其主要作用是可迅速进入癌细胞内，阻抑核酸合成，使肿瘤细胞在G2期中止增殖直至死亡。研究证明，分子量大于200的物质易保留在膀胱内，很少被膀胱黏膜吸收[4]。由于其分子量为664.10，所以进入机体的量则较小，主要表现为局部不良反应，如过敏反应、膀胱刺激征等，由于THP可快速进入癌细胞内，可减少药液在膀胱内保留的时间(一般灌注后保留药液时间不超过30 min)。王名伟等[5]研究证明，THP灌注仅对浅表膀胱癌细胞有直接杀伤作用，而对膀胱局部及全身的免疫功能无明显影响。因此本组THP+IL-2灌注化疗效果较优。
本资料研究发现膀胱肿瘤的复发高峰期为手术后12~24个月，与孙光等[6]的研究相同。而且不论低分级或高分级，均有复发的病例，因此术后1~2年应密切做好随访，注意行膀胱镜复查。值得一提的是，HCPT单药膀胱灌注化疗的效果虽然劣于联合灌注组，但所有患者均能坚持全部18次用药而无不良反应发生，而THP+IL-2组全部患者虽也能坚持完成治疗，但约有1/3的患者出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征。而且在经济方面，HCPT也存在不小的优势。
综上所述，吡柔比星联合白介素-2进行膀胱灌注化疗效果确切，是临床应用上较为理想的预防浅表性膀胱肿瘤术后复发的治疗方案。
【参考文献】
1 Green DF,Robinson MRG,Glashan R,et al.Does intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer.Urol,1984,131:33.
2 曾彦恺，沈海波，齐隽，等.羟基喜树碱与吡柔比星联合应用对膀胱癌5637细胞株影响的体外研究.临床泌尿外科杂志，2008，23(8)：617.
3 Economous JS,McBride WH,Essner R,et al.Tumor necrosis factor production by IL-2 activated macrophages in vitro and in vivo.Immunology,1989,67(4)：514.
4 Sugano O,Shoji N,Hatakeyama T,et al.Investigation of retention time of intravesical instillation therapy with pirarubicin(THP).Gan To Kagaku Ryoho,1996,23(9):1169.
5 王名伟，张志伟，郭喜勇.IL-2联合吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌复发.蚌埠医学院学报，2001，26(6)：484.
6 孙光，马腾骧，王文成.复发性膀胱癌生物学行为的临床分析.中华泌尿外科杂志，1996，17(4)：199-202.