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【摘要】 目的 研究胃癌血管侵犯、淋巴管侵犯、神经侵犯的相关性，用以指导临床。方法 选取2004年2月—2006年1月间110例临床病理学资料齐全的胃癌根治性切除患者。所有患者均为初诊，术前经胃镜取材病理组织确诊并排除远处转移，采用D1或D2淋巴结清扫术，术后病理证实残端阴性。针对标本行病理学检测血管侵犯、淋巴管侵犯、神经侵犯，对其进行相关性和一致性分析。结果 对血管侵犯、淋巴管侵犯、神经侵犯三种指标两两进行分析，三指标均存在强烈的相关性，并且具有一致性。结论 对于发生淋巴管侵犯的早期患者，应注意随访和尽早治疗。
【关键词】 胃癌;淋巴管侵犯;血管侵犯;神经侵犯
Objective To study the correlation analysis of lymphatic vascular invasion, vascular invasion and nerve invasion in gastric cancer for clinic.Methods From Feb 2004 to Jan 2006, a total of 110 patients with newly diagnosed stomach carcinoma were enrolled in the study. All patients underwent gastrectomy with D1/D2 lymph node dissection and had complete postoperative pathologic analysis. Pathologically, all one were confirmed with R0 disease. Studied the correlation analysis of lymphatic vascular invasion vascular invasion and nerve invasion.Results Lymphatic vascular invasion, vascular invasion and nerve invasion have strong correlation and consistency, respectively.Conclusion For the early patients with lymphatic vascular invasion, follow-up and possible treatment should be paid attention to.
[Key words] gastric cancer; lymphatic vessel invasion ;vascular invasion; nerve invasion
在全球范围内，胃癌的发病率很高，在最常见的恶性肿瘤中，胃癌排名第四[1]。回顾性研究表明，我国的胃癌患者确诊时多数已经是进展期，早期胃癌仅占1.5%～4.7%[2]，胃癌多在晚期被诊断出来，故五年生存率在50%以下[3]。因此，对胃癌的深入研究，将有利于改善其预后。
淋巴结转移是通过淋巴管实现的，这已经在多种肿瘤中得到确认，当前的一些研究认为淋巴管的生成促进了淋巴转移[4～6]。众多研究证实，淋巴结转移是胃癌影响胃癌预后的关键因素之一，而胃癌淋巴结在胃癌淋巴结转移的众多相关因素中，淋巴管侵犯是最重要的危险因素[7]，血管侵犯与神经侵犯也是胃癌预后的不良因素。本文将深入讨论胃癌淋巴管侵犯、血管侵犯、神经侵犯的相关性与一致性，以期更好指导临床治疗。
1 材料与方法
1.1 一般资料
2004年2月—2006年1月在本院外科行手术治疗的胃癌患者共计400余例，对其临床病理资料进行回顾性整理分析，选取符合条件的110例患者入组进行研究。入选标准：术前均经胃镜取材病理组织确诊检查证实，未经过化疗、放疗等治疗的初诊患者;D1、D2淋巴结清扫，且无远处转移，R0患者;临床病理学资料齐全。(临床病理学资料见表1)。
1.2 病理学处理及评价
病理标本由病理科统一处理，病理切片厚度为5μm，HE染色。使用UICC胃癌TNM分期标准(2002年第6版)评价肿瘤浸润深度及淋巴结转移。分化较好的乳头状腺癌和管状腺癌为分化好组，分化较差的印戒细胞癌、黏液腺癌和未分化癌为分化差组。
1.3 统计学处理
应用SPSS11.0统计软件包进行统计学分析。统计方法采用卡方检验，所有统计学结果P<0.05为差异有显著性。表1 临床病理学资料
2 结果
血管侵犯、淋巴管侵犯、神经侵犯之间的相关性与一致性分析，见表2～4。rn为列联系数，其值介于0～1之间，越大表明相关性越强。Kappa为两种结果关联程度一致性的检验，根据P值判断一致性是否有意义。Kappa值越大，两种结果的一致性越大;Kappa值越小，两种结果的一致性越小。统计结果显示，三种指标两两都有相关性，并且具有一致性。表2 淋巴管侵犯与血管侵犯的相关性研究表3 神经侵犯与血管侵犯的相关性研究表4 神经侵犯与淋巴管侵犯的相关性研究
3 讨论
淋巴结转移是实体瘤的主要转移方式，也是影响此类肿瘤的临床、病理分期以及患者预后的至关重要因素。关于肿瘤淋巴转移具体是如何发生的问题，一直以来就存在着两种观点[8]：一种观点认为，肿瘤细胞侵袭病灶周边原有淋巴管系统并进入淋巴液形成淋巴结转移;另一种观点则认为，肿瘤细胞诱导淋巴管生成并由此进入淋巴液发生淋巴结转移。由于肿瘤中是否存在淋巴管生成的问题长期以来未能在动物模型和人体肿瘤病理学研究中得到证实，所以长期以来第一种观点始终占据着绝对的主导地位。然而，随着淋巴管生成特异调控因子以及淋巴管内皮细胞特异性标志物的发现，使得淋巴管生成在肿瘤转移过程中的作用逐渐被获知[9～11]。
血管内皮生长因子家族(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体是目前研究比较多的淋巴管生成因素[12～14]。VEGF-C/D由肿瘤细胞分泌后,经旁分泌形式作用于其受体VEGFR-3,VEGFR-3诱导PI3K信号传导通路,使ERK1/2(p42/p44 MAPK)和Akt信号通道激活,并发生级联反应,使淋巴管内皮细胞存活期延长,促进淋巴管内皮细胞分化、增殖和迁移。
胃癌癌周区处于开放状态的功能性微淋巴管增多,胃癌癌周组织微淋巴管密度(microlymphatic density ,MLD) 较远离癌肿区正常胃组织MLD 增多;胃癌癌周MLD与肿瘤大小、分期和淋巴结转移有密切关系[15]。对淋巴管生成机制认识的深入增加了对恶性肿瘤转移机制的认识,为恶性肿瘤的治疗提供靶点,同时也促进了特异性淋巴管内皮标志的发现,从而进一步促进了对于淋巴管生成与恶性肿瘤转移关系的研究。胃肠道有丰富的淋巴管网,淋巴管生成与胃肠道恶性肿瘤的预后关系密切。研究淋巴管生成与胃肠道恶性肿瘤的关系有助于增进对疾病本质的认识,改进治疗措施,进一步提高治疗效果。
笔者研究的32例T1,2患者，有10例患者发生淋巴管侵犯，比例为31%;78例T3,4例患者中，70例发生淋巴管侵犯，比例为89.7%。这表明随着T分期的增高，患者发生淋巴管侵犯的概率增大。所有患者中，发生LVI的人数是80(72.7%)，发生淋巴结转移的患者人数是60(54.5%)，所有淋巴结转移的患者均发生了LVI。32例T1,2患者中，有10例(31%)发生LVI;78例T3,4的患者则有70例(89.7%)发生LVI。50例没有发生淋巴结转移的患者中，有20例(40%)患者发生LVI;所有淋巴结阳性的患者均发生了LVI。发生LVI的80例患者中，有60例(75%)的患者发生淋巴结转移，有70例(87.5%)患者的T分期为T3，4，这也从一个侧面说明LVI与淋巴结转移和T分期的相关性及一致性，且LVI对淋巴结转移和T3，4有较强的预测意义。
本研究表明，患者先发生LVI，由LVI介导发生淋巴结转移;发生LVI不一定发生淋巴结转移，但LVI是淋巴结转移发生的强烈相关因素;发生神经转移，一定会有LVI的发生;LVI同T分期具有相关性，发生LVI的患者，高T分期的概率大。
前已述及，笔者研究中发现，LVI阳性患者淋巴结转移的比例高达75%，同时单因素及多因素分析均证实LVI是淋巴结转移的强烈相关因素，故对于发生LVI的患者，建议更彻底地清扫淋巴结，消除潜在转移灶。对于未经淋巴结清扫及清扫不彻底的患者，若病理证实发生了LVI，表示患者潜在淋巴结转移的可能性非常大，应强烈建议患者行术后辅助放疗。即使是淋巴结清扫彻底的患者，病理证实pN0，当LVI发生时，仍建议患者行术后辅助放疗，因为手术医生直视下不可能看到微转移，很难做到真正的彻底切除;前已述及，发生LVI(-)与LVI(+)的患者，其生存曲线有明显统计学差异，即使是标准的D2清扫后证实pN0，若发生LVI，仍建议患者行术后辅助放疗。
对血管侵犯、淋巴管侵犯、神经侵犯三种指标两两进行分析，三指标均存在强烈的相关性，并且具有一致性，下面以LVI为例简要分析。LVI与血管侵犯的相关性分析，P=0.000，说明两者有强烈的相关性。LVI与血管侵犯的rn=0.426，rn为列联系数，其值介于0～1之间，越大表明相关性越强。对LVI与血管侵犯进行Kappa检验，Kappa=0.35，P=0.000表明两者具有关联性。Kappa为两种结果关联程度一致性的检验，Kappa值越大，两种结果的一致性越大;Kappa值越小，两种结果的一致性越小。该三种指标两两都有相关性，并且具有一致性。Kappa取值在0-1之间，根据P值判断一致性是否有意义。根据既往研究[16]，Kappa≥0.75表明两者一致性较好;0.4≤Kappa<0.75表明一致性一般;Kappa<0.4表明两者一致性差。LVI与血管侵犯的Kappa=0.35，P=0.000，所以LVI与血管侵犯存在一致性，但是这种一致性比较差。鉴于LVI与血管侵犯、神经侵犯的强烈相关性，LVI可以作为预测血管侵犯、神经侵犯的相关因素。由Kappa检验得知，LVI与血管侵犯、神经侵犯具有一致性，发生LVI的患者，应怀疑发生血管侵犯、神经侵犯;从这方面讲，LVI可作为预测血管侵犯、神经侵犯的相关因素。
人胃癌淋巴管新生存在于胃癌癌旁区,新生淋巴管管腔小,不足以形成良好的淋巴回流;胃癌细胞可能是通过破坏癌旁区的淋巴管进入淋巴循环而形成淋巴结转移;癌旁区淋巴管密度与淋巴结转移有关,有望成为预测淋巴结转移及决定手术方式的重要因素，将可能使癌旁区无淋巴管侵犯的患者免于广泛的淋巴结清扫。
胃癌正在做到根治性切除很难，目前检测技术的敏感性差异使得一部分本来属于N+的患者被认为是pN0;早期胃癌仍存在高复发风险[17，18]，这些都是胃癌治疗过程中需要考虑的问题。如果临床病理学资料发现患者具有淋巴管侵犯、血管侵犯、神经侵犯，提示患者预后不佳，即使在早期，也应该密切随访或尽早介入治疗。
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