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P450是一族血红素蛋白，在人类大约有30种，具有氨基酸同源性。1993年Nelson ［1］ 等科学家制定了根据P450分子的氨基酸序列，能反映种族间P450基因超家族内的进化关系的统一命名法:凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（Family），以CYP后标—阿拉伯数字表示，如CYP2，氨基酸同源性大于55%为同—亚族（Subfamily），在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D，每一亚族中的单个P450酶（Individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。P450系统在人体内广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘组织，在哺乳动物和人体内，肝脏是P450的主要存在场所 ［2］ 。病理状态下的P450改变十分复杂，Morgan等 ［3］ 认为P450主要要受性别、年龄、营养状况，激素水平（包括性激素、糖皮质激素、胰岛素、生长激素等）及全身和局部病理反应如炎性细胞因子的影响。此外，诸多药物对P450酶系的表达均有一定的影响，如CYP1族基因可被药物奥美拉唑所诱导，CYP2B亚族可被苯巴比妥等有关药物诱导，CYP3A亚族基因可被高浓度的合成甾体激素如地塞米松转录激活。以下简述常见的影响P450同工酶活性的病理生理因素。
1 缺氧由于肝脏70%的血供来自低氧合状态的门静脉系统。
只有30%的血供来自肝动脉，因此肝脏对缺氧极为敏感，且各部分肝组织的血供差异也较大，邻近动脉血供区域的肝组织氧供丰富而其它肝组织供氧差且易受缺氧损害。动物实验证实用苯巴比妥诱导药酶后，大鼠能存活的最低FiO 2 为7%。此时会发生肝脏损害，而当FiO 2 为6%时，大鼠开始死去，即使幸存者其肝脏损害也极为严重，氧分压0.1mmHg时，肝细胞可能存活但这些缺氧的肝细胞功能不全，维持肝细胞功能的氧分压为2～10mmH。除外FiO 2 下降会导致肝细胞缺氧，休克也会导致缺氧。休克的原因很多，如创伤、心梗等，都与代谢能力下降有关 ［4］ 。德国一小组用探针活检法测量心梗患者P450含量，分为并发休克与非休克两组，注入利多卡因后测定血浆浓度，结果并发休克组血浆利多卡因浓度高，清除能力下降;而使用多巴酚丁胺改善心排血量后血浆利多卡因浓度下降，清除能力有所提高 ［5］ 。休克患者药物代谢能力下降的原因很多，其中之一就是肝血流下降而致的肝脏缺氧。某些酶对低氧的耐受性较强，Ⅰ区（硫酸化）酶对缺氧的敏感程度不及Ⅱ区（氧化）酶，另外CYP2E1主要集中于肝小叶的旁中央区域，即氧含量最低的部位。因此，氧浓度梯度的改变势必会影响药代途径。缺氧诱导肝药酶改变的时间是较短的，实验证实低FiO 2 诱导家兔药酶代谢茶碱功能改变的时间为8h ［6］ 。将离体肝细胞在缺氧条件下原代培养4d后CYP3A减少50%～100%，这并不能单纯归结于细胞缺氧所致，因为此时CYP2E1就不受缺氧影响。有关环境改变药酶量的机制尚知之不多，目前知道底物如缺氧诱导因子-1，确与人体细胞基因的转录有关。当然其它基因也可能存在类似的因子 ［7］ 。在体动物研究急性缺氧的效应是很困难的，因为心血管系统存在很多补偿机制，如心排血量增加和局部血流改变可将FiO 2 下降的影响降至最低，为克服这一困难，离体肝灌注成为研究肝脏缺氧的理想模型，它可精确控制O 2 、CO 2 及其它营养成分浓度，另外，灌流速度亦可调控，目前用它已基本阐明缺氧对心得安清除的影响 ［7］ 。如某药物能导致细胞氧需量增加，在缺氧时使用该药将更有害，最常见的该类药物为肝药酶诱导剂，Becker等发现肝药酶诱导剂苯巴比妥能使肝脏进入所谓“诱导状态”，此时使用静脉或吸入麻醉药时，肝氧耗会增加，这些效应能被P450抑制剂翻转 ［8］ 。
2 肝移植
随着肝移植的愈来愈普及，其显著的肝脏缺氧问题也日益受到关注，研究证实吗啡、阿芬太尼、咪唑安定及安替比林等药物在无肝期的代谢均正常，取大鼠肝脏经低温保存后与新鲜肝脏对比，其代谢吗啡、芬太尼、维库溴铵的能力并无差别，结论是移植所致肝脏缺氧对P450酶功能影响并不显著 ［9］ 。
3 系统炎性反应综合征（SIRS）
SIRS是机体各系统对不同创伤所致炎症反应的综合描述，大鼠的试验证实炎症对药物代谢有抑制作用，且不能为抗炎剂所逆转 ［10］ 。炎症反应涉及多种炎性介质，已知对P450有影响的有IL 1 、IL 6 、TNF、IFN及内毒素等，感染后细菌会释放内毒素，而内毒素又将激发其它炎症介质。早在15年前Egawa等已证实将内毒素注入小鼠体内，其血浆中会产生一种能降低P450量及活性的物质，Schaefer等也发现给予内毒素的小鼠，肝脏P450及相应mRNA量均减少，由于尚有其它代谢物在维持药酶的量，从而导致酶蛋白量的减少低于mRNA量的减少［11］ 。有关人体对单一炎症介质的反应尚知之不多。此项研究必须使用离体肝细胞培养模型，结果发现五位重症患者血浆中均含有一种影响黄体酮代谢的物质，鉴于不能明确这一结果是否受到肝细胞表达变化的影响，还是血浆中物质本身直接影响药酶功能，于是进一步的研究发现:首先分离含P450的肝微粒体，然后与咪唑安定及血浆一起培养，结果证实血浆中确实含有抑制药酶功能的物质 ［12］ 。一些研究 ［15］ 证实大多数细胞毒物质主要抑制Ⅰ相代谢的酶。因此，重症患者血浆成分影响药代可能有两种机制，其一是血浆中含有酶抑制剂，其二是含有影响P450表达的细胞毒物质。巴黎一小组证实IFN能影响P450的表达，这在病毒感染中尤为重要，IFN主要通过三条途径实现该作用;首先可以导致IL 1 等第二介质的释放;IFN自身也能诱导超氧化反应增加自由基的产生，从而影响细胞的正常功能;最后，IFN还能增加血红素代谢，进而减少P450的生成 ［13］ 。
4 温度
大多数生化反应都与温度相关，温度升高反应加快，反之则减慢，但发热并不增加药物代谢速度。发热时P450代谢安替比林会减慢，而P450对醌类的代谢能力在发热时也下降，原因是发热时炎性介质释放，使得相关酶的活性和表达量下降 ［14］ 。体外循环时快速降温将导致机体对艾司洛尔代谢率的下降，这类患者持续静注艾司洛尔后血浆艾司洛尔浓度增加，清除率下降，当然这种情况下不存在炎症介质的释放，复温后药酶功能有所恢复，且艾司洛尔主要通过细胞酯酶代谢，其对温度的耐受性要强于P450 ［15］ 。
5 应激非创伤性应激也会造成药酶功能的下降，对大鼠的应激实验证实了这一点，大鼠在应激状态下代谢安替比林能力下降的主要原因不能归结于肝血流下降，该药并非高排出性药物，对肝血流依赖不大，因此推测与肝药酶减少和代谢下降有关 ［16］ 。
6 性别雄鼠和雌鼠对内毒素的反应不尽相同，不同性别之间酶特异性不同，注入内毒素后雄鼠CYP2C11量下降35%，而雌鼠只下降17%，雌鼠对毒素的反应和恢复均较雄鼠快，类似情况在人类尚未证实。尽管在供体肝脏的研究中证实不同性别中CYP3A表达有差异，但这一现象至今尚未引起足够重视 ［17］ 。
7 饮食大多数重症患者饮食情况并不正常，而饮食的改变将导致一些营养成份的不足或是过量，进而影响P450的功能。荷兰猪缺乏维生素C将导致某些P450的缺乏，这种情况在缺乏必要营养成份和维生素时，人类也会发生。高脂饮食也会导致P450表达改变，长期高脂饮食后机体对安替比林的氧化代谢将增加，大鼠试验证实高酯饮食使CYP2E1含量及相关mRNA增加，当然mRNA量的增加与脂肪促进生长激素释放也有关 ［18］ 。饥饿和营养不良也会对P450产生进一步影响，如CYP2E1量增加，有趣的是这一作用能被镇静药扭转。
8 内分泌疾病药物可致内分泌紊乱，如依托米酯（可能是P450抑制剂）对肾上腺皮质激素合成能力的影响可导致Addison’s综合征 ［19］ 。另外，激素也可影响P450，研究证实胰高血糖素使对P450相应的mRNA表达量和T 1/2 减少 ［20］ 。此外肾上腺、甲状腺疾病患者体内P450的含量，功能或相应mRNA的量及T 1/2 也发生改变 ［21］ 。
9 年龄药酶的活性受年龄影响是确定的，不仅仅是Ⅰ相，Ⅱ相反应也存在类似情况。由于吗啡代谢为M-3-G和M-6-G是由不同的UDP-葡萄糖醛酸转移酶实现的，Choonara等发现早产儿代谢吗啡能力较小儿差，且小儿血中M3G/吗啡和尿中M6G/吗啡的比率均高于新生儿，这说明生长过程中糖醛酸途径的加强。由于二组M3G/M6G率相差不显著，基本可认为两种酶的活性增强是同步的 ［22］ 。随着人口的老龄化，老人药代能力的改变亦引起广泛的重视，Harper等发现老年人药效敏感性加强，这一变化与药代改变并不相关。其确切机制尚不明确，仅
在大鼠的试验中证实P450等药酶的活性有所下降 ［23］ 。
10 药物间相互作用
许多药物由于能够改变Ⅰ、Ⅱ相代谢的活性，从而影响相应酶代谢的其它药物的产物的类型。举例来说，M-3-G和M-6-G是吗啡通过两种不同的UDP-葡萄糖醛酸转移酶代谢而产生。苯巴比妥对这两种酶的诱导作用并不一致，大鼠肝微粒体中加苯巴比妥和不加苯巴比妥后M-6-G和M-3-G的比率发生了改变，此外吗啡的葡萄糖醛酸代谢还受去甲羟基安定等药物的抑制［24］ 。
以上初步探讨了病理状态下导致P450氧化酶改变的因素。了解了这些变化，掌握这些知识对于科学评价药物、合理应用药物，避免药物间不良相互作用，提高医疗工作质量均有着重要的意义。
参考文献
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