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【摘要】 目的 采用Beagle犬一次静脉滴注黄藤素注射液，观察其对试验动物所产生的不良反应和死亡情况，为黄藤素注射液临床用药可能产生的不良反应提供参考。 方法 选择3只健康6月龄Beagle犬，采用近似致死剂量法（ALD），根据黄藤素注射液小鼠静脉注射给药急性毒性试验结果设定给药剂量，1号动物25.0mg/kg体重，2号动物50.0mg/kg体重，3号动物100.0mg/kg体重，于给药前后分别检查心电图，心率和血压，观察动物出现的不良反应症状及体征，死亡动物解剖，检查主要脏器是否产生药物引起的急性病变。 结果 给药后1号动物出现血压下降，2、3号动物除血压下降外，还出现心电图异常、心肌缺血、呕吐、死亡。病解可见胃粘膜大面积点状出血。 结论 黄藤素注射液Beagle犬静脉给药近似致死剂量（ALD）在25.00～50.0mg/kg体重范围，给药后可导致动物血压下降、心电图异常、心肌缺血、呕吐、应激性胃溃疡出血等不良反应，严重者甚至死亡，有明显量-效关系。提示临床使用该药应严格按照说明书给药途径剂量和给药，并注意不良反应的产生和采取相应的急救措施。
Adverse reaction Abservation of Huang Teng Su injection in Beagle dogs
Yang Rong，Lu Ying，Zhang Ling，et al.
Yunnan Pharmacological Laboratories of Natural Products，Kunming650031.
【Abstract】 Objective To observe the adverse reaction of HuangTeng Su injection in Beagle dogs intravenous drip.Methods Three dogs were treated with Huang Teng Su injection using intravenous drip methed，No1dog25.0mg/kg，No2dog50.0mg/kg，No3dog100.0mg/kg.Electrocardiographic，heart rate and blood pressure were exam-inted，and adverse reaction were observed before treatment and after treatment.Dead animals were be anatomized.Re-sults Blood pressure fell down in three dogs，and abnormal electrocardiogram，myocardial ischemia，vomiting and stress ulcer of stomach were found in No1dog and No2dog.Conclusion The approximate lethal dose（ALD）of Huang Teng Su injection was between25.0～50.0mg/kg in Beagle dogs.There was obvious dose-related toxicity re-action.
Key words Huang Teng Su injection beagle dogs adverse reaction
黄藤素注射液是国药准字号中药注射剂，目前国内有多个制药企业生产销售，给药途径为肌肉注射，用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染。但笔者发现目前有些个体医疗诊所违反该药物使用说明给药途径，采用大剂量黄藤素注射液与5%GS溶液配伍，对患者进行静脉滴注给药。
据报道中药注射剂临床不良反应事件近年呈增多趋势，1960～1993年33年间有780篇报告报道了3000余例中药引起的不良反应，由注射剂引起的反应占6.3% ［1］ 。但自1990～1999年近十年间，460篇报告中所报道的1291例中药不良反应事件中，由注射剂所引起的高达55.6% ［2］，其中主要是变态反应，以静脉给药居多。本试验进行了Bea-gle犬静脉滴注黄藤素注射液的不良反应和毒性观察研究，旨在观察黄藤素注射液静脉给药是否产生不良反应，为临床采用静脉给药可能发生的危险性提供依据。
1 材料与方法
1.1 供试药品 市售黄藤素注射液，主要成份:黄藤素，规格:20mg/ml，包装:2ml×10支，性状:黄色澄明液体，用法用量:肌肉注射，一次20mg，一日40～80mg。
1.2 实验动物 未交配6月龄Beagle犬，雄2只，雌1只，由昆明医学院实验动物中心提供，动物合格证号:滇实动证第200208。
1.3 仪器 上海光电医用电子仪器有限公司ECG-6511型单道心电图机描记仪，日本欧姆龙电子血压计。
1.4 方法
1.4.1 剂量设置 根据黄藤素注射液小鼠静脉注射给药急性毒性试验结果:LD 50 为24.48mg/kg，95%可信区间为21.84～27.45mg/kg，采用近似致死剂量法（ALD） ［3，4］ ，用3只Beagle犬设计剂量递增序列为25.0、50.0、100.0mg/kg体重，与5%GS溶液配伍每只动物静脉滴注给药最终容量为12.5ml/kg体重。动物分组:1号动物，♂，11.0kg，给药剂量25.0mg/kg体重，给药容量137.5ml。2号动物，♂，9.6kg，给药剂量50.0mg/kg体重，给药容量120.0ml。3号动物，♀，12.0kg，给药剂量100.0mg/kg体重，给药容量150.0ml。给药速度均为50～60滴/min。
1.4.2 观察指标 每只动物给药前后均进行血压、心率测定（给药前不少于2次，给药后不少于4次）和心电图检查。并观察动物出现的中毒反应症状及体征，死亡动物解剖检查各脏器是否产生药物引起的急性病变。
2 结果
给药后3个剂量的动物均出现血压下降，与给药前比较差异有显著性（P<0.05，P<0.01），100.0mg/kg剂量动物血压下降最为明显，24h后，血压为80/43mmHg仍在一个较低的水平，有明显的量-效关系。2、3号动物还出现心电图Ⅱ、Ⅲ、aVF导联T波双向和倒置，提示明显心肌缺血，并伴有皮肤发红、眼睑水肿、眼结膜充血、厌食、呕吐，呕吐物为咖啡样粘液。2号动物于给药后第3天死亡，3号动物于给药后第2天死亡。两只动物解剖均发现小肠套迭，胃粘膜有大面积散在出血点，表现为应激性胃溃疡出血的病理改变，其余脏器未见异常。（表1）。
表1 Beagle犬静脉滴注黄藤素注射液毒性观察结果（略）
注:S-收缩压，d-舒张压，配对t检验:*/**与给药前比较差异有显著性（P<0.05和P<0.01）
3 讨论
随着中药现代化学和中药制剂学技术的不断提高及研究，中药注射剂在我国已广泛应用于临床。但由于中药注射剂大多不是单一化学物质，因此，必然会带来一些传统中药制剂的安全性问题。临床应用发现，不少中药注射剂在发挥疗效的同时，其不良反应也被进一步发现和认识［5］ 。同时中药注射剂的研究开发现行的临床前变态反应安全性评价方法存在一定局限性，在1999年以前制定的《中药新药毒理学研究指南》中并未对中药注射剂的安全性评价，特别是变态反应的安全性评价方面存在着不严格，不全面，不系统，不可靠的问题。如在进行临床前安全性评价中试验动物的选择，一般认为豚鼠是进行过敏反应试验的最敏感动物，但因其与人类存在较大的种属差异，不能完全反映人的情况。我室近年来对豚鼠过敏性试验研究发现出现假阴性的机率并不低，但用Beagle犬对中药注射剂进行试验更敏感，观察到的症状更典型。有报道对15个不同功能主治中药注射液剂进行Beagle犬静脉滴注，其中有14个供试品出现了过敏反应。症状基本以皮肤和消化系统反应为主，表现为头、额、眼、唇、耳、胸腹部皮肤红斑、水肿、呼吸心率加快、流涎、烦躁、腹泻等反应 ［6］ 。
本试验用黄藤素注射对Beagle犬静脉滴注发现的不良反应除消化道和皮肤的症状外，还观察到心血管系统的严重影响，主要表现为心电图Ⅱ、Ⅲ、aVF导联T波双向和倒置，明显心肌缺血和血压下降。严重者甚至死亡，解剖发现胃粘膜应激性溃疡出血。结果提示临床应用黄藤素注射液不能随意改变给药途径和用量，如出现不良反应必须注意心脏、血压和胃出血等多方面的监护。
参考文献
1 黄萍，王宁生.国内文献有关中药不良反应分析.中药新药与临床药理，1993，4（3）:43.
2 王倩，张艳丛，解丽君，等.我国1990～1999年中药不良反应的文献分析.中国药房，2000，22（11）:255.
3 袁伯俊.新药临床前安全性评价与实践.北京:军事医学科学出版社，1997，11.
4 《中药天然药物急性毒性研究技术指导原则》课题研究组.中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则，编号:［Z］GPT2-1，2004，3，18.
5 梁进权，王宁生.国内医药学期刊报道的中药不良反应分析.中国中药新药，2000，25（1）:56.
6 王红星.用Beagle犬观察中药注射剂过敏反应的体会.中药药理与临床，2002，18（2）:8.
作者单位:650031云南昆明云南省天然药物药理重点实验室