Leptin、TNF-α、NPY与2型糖尿病的关系

　　2型糖尿病是一组异质性综合征，随着对其研究的不断深入，近年研究发现Leptin、TNF-α和NPY与2型糖尿病有关。在2型糖尿病中，胰岛素是调节Leptin含量的重要因子;而NPY的代谢异常可能导致2型糖尿病的发生;众多的研究证明TNF-α在肥胖相关性胰岛素抵抗及糖尿病中起重要的作用。故本文就近几年对Leptin、TNF-α、NPY与2型糖尿病的关系做一综述。
    
　　1 Leptin、TNF-α和NPY与胰岛素分泌的关系
    
　　1.1 胰岛素对Leptin的影响 动物进食后血清中胰岛素和Leptin的水平都升高，这两种激素之间是一种什么样的的关系?彼此独立还是相互调节?有研究证明给整夜禁食的大鼠腹腔注射1IU的胰岛素，4h后其Leptin的水平即恢复到正常采食大鼠的表达水平，而给正常采食的大鼠加注1IU的胰岛素，并没有出现Leptin表达水平升高的现象，说明胰岛素有替代采食提高大鼠Leptin表达的作用，在人类的实验结果大致与此类似。Kolaczynski等 ［1］ 研究了胰岛素对血糖正常人和高血糖人血清中Leptin水平的影响，结果表明注射不同剂量的胰岛素在短时间内（5h）对不同人（血糖正常、肥胖患者）血清中Leptin的水平没有影响，对于高血糖患者较长时间的注射（72h）在最后24h会引起血清Leptin水平的升高，说明胰岛素对Leptin的影响并非短期而是长期的过程。另一项研究予体外培养的人腹膜脂肪细胞，当培养液中胰岛素的含量达到100nmol/L时，72h后Leptin的表达水平显著提高，说明胰岛素对Leptin表达的调节作用可能是通过对脂肪细胞的营养作用间接实现。动物实验证明Leptin可间接作用于胰岛B细胞，抑制胰岛素的分泌，调节物质代谢，其作用可能是由于Leptin作用于下丘脑，引起NPY表达下降，食欲减退，从而影响胰岛素的水平。相反，对缺乏Leptin的ob/ob鼠，使用Leptin后，其高血糖、高胰岛素血症的恢复先于体重的下降，说明Leptin也能直接抑制胰岛B细胞的分泌（胰岛B细胞内有Leptin受体的存在）。近期研究证明，胰岛素与Leptin在调节底物利用方面是相互影响的，而其相互作用有可能是通过下丘脑受体，抑制NPY基因的表达和释放，引起摄食行为减少，能量消耗增加，同时减轻高胰岛素血症，继而减少Leptin的释放。所以胰岛素刺激Leptin的合成与分泌，反过来Leptin又能通过中枢的中介或对胰腺B细胞的直接作用来抑制胰岛素的分泌，两者的相互作用维持了机体的营养平衡，一旦这种作用失调就可引起糖尿病相关的高胰岛素血症的发生、发展。所以Leptin与胰岛素之间具有双向调节作用。

    1.2 NPY与胰岛素的关系 胰腺的内分泌及外分泌组织中均有NPY阳性的神经纤维分布。胰岛的内分泌细胞中也具有NPY的阳性细胞和NPY mRNA的表达，提示NPY既可通过神经内分泌、也可通过旁分泌及自分泌来调节胰岛素的分泌。静脉注射NPY可促进小鼠和大鼠胰岛素的基础分泌，但对葡萄糖诱发的胰岛素分泌却有抑制作用。试验发现，大剂量的NPY能刺激狗胰岛素和胰高糖素的分泌，但也有实验证明高剂量的NPY可抑制胰岛素的分泌。在人类的研究中发现2型糖尿病患者下丘脑NPY的含量增高，而脑室灌注NPY出现多食、肥胖、高胰岛素血症等与2型糖尿病相似的特征 ［2］ 。虽然NPY对胰岛素分泌的试验结果目前尚不一致，但NPY对胰岛素的调节肯定是起一定作用的，机制待进一步研究。

    1.3 TNF-α与胰岛素的关系 近年发现，在胰岛素抵抗患者的脂肪组织中存在TNF-α的过度表达。动物模型中，胰岛素抵抗的肥胖鼠脂肪组织中也广泛存在TNF-α的过度表达;另一方面，注射谷氨酸钠（MSG）所致的中度肥胖鼠无胰岛素抵抗发生，其TNF-αmRNA水平也不增高，从而提示TNF-α在脂肪细胞的异常表达，并非由于代谢紊乱所致，而是与胰岛素抵抗状态有密切相关。人类肥胖者与非肥胖者的TNF-α存在着明显差异，肥胖者脂肪组织中TNF-αmRNA表达显著增高，而当体重控制后，其TNF-α的表达减少，TNF-αmRNA水平与体脂含量及体重指数有明显的相关性，与高胰岛素血症也有明显的相关性。给予健康人TNF-α可导致伴或不伴高血糖的高胰岛素血症，提示TNF-α与胰岛素敏感性下降及肥胖有直接关系。在某些病理情况下，如创伤、肿瘤等，机体的TNF-α水平大都增高，而胰岛素抵抗状态也常相应加重，从另一高度说明TNF-α与胰岛素抵抗状态有关。
　　Mishima的研究证实在胰岛素抵抗的2型糖尿病中高的TNF-α的水平与高的空腹胰岛素有关 ［3］ ，认为TNF-α对胰岛B细胞的直接作用表现为细胞凋亡，胰岛素分泌障碍。所以，TNF-α在2型糖尿病胰岛素抵抗的发生的环节中起一定的作用。
    
　　2 糖尿病患者血循环中三者的变化
    
　　对于糖尿病患者血中三种因子的变化水平，研究最多的是对于2型糖尿病。多数研究证实2型糖尿病血浆Leptin水平与糖尿病状态无关，与BMI、性别有关。但也有研究发现在血糖水平控制较差的糖尿病，Leptin浓度低于正常对照组的30%，提示由于肥胖及代谢的影响可使Leptin相对减少，其减少的原因与胰岛素相对不足有关。Nyholmete的研究发现血浆Leptin的浓度与胰岛素抵抗有关，与2型糖尿病家族史无关。Prinkey的研究中，发现血浆Leptin浓度与胰岛素、肥胖有关，而与胰岛素抵抗无关，推测胰岛素可能是调节Leptin含量的重要因素。此外，在糖尿病视网膜病变（DR）有血管增生的2型糖尿病病人中，其Leptin水平比DR无血管增生者及正常对照者高，且DR中血管增生越严重，其Leptin水平越高 ［4］ ，提示Leptin在视网膜新生血管形成阶段中起重要的作用。在Zietz的研究中发现，男性2型糖尿病伴高血压患者中，Leptin水平是高的 ［5］ 。以上说明Leptin参与2型糖尿病并发症的发生。基于Leptin对下丘脑NPY的影响，推测其变化水平与Leptin变化水平平行，但需进一步观察。绝经后的女性2型糖尿病NPY的水平比无糖尿病的女性高 ［6］ ，提示神经肽的代谢异常可到致糖尿病。男性2型糖尿病TNF-α水平与没有2型糖尿病的男性相比水平升高，而且TNF-α与糖尿病的并发症的发生有关。Bertin的研究提示也说明在肥胖的2型糖尿病中TNF-α是发生心血管并发症的危险因素 ［7］ 。对肥胖的2型糖尿病研究发现TNF-α水平较高，且与内脏脂肪呈正相关，用二甲双胍治疗后肥胖的2型糖尿病患者其TNF-α明显下降，体重也降低，而非肥胖的2型糖尿病者TNF-α没有变化 ［8］ 。进一步证明TNF-α在糖尿病的发病中起一定的作用。

    以上研究证明Leptin、TNF-α和NPY参与了2型糖尿病的发生、发展，但这三个因子在2型糖尿病中的作用机制，有待更深的研究。
    
　　3 口服降糖药对Leptin、TNF-α和NPY的影响
    
　　临床上用于治疗2型糖尿病的口服降糖药有磺脲类，双胍类，α-糖苷酶抑制剂，胰岛素增敏剂以及非磺脲类胰岛素促分泌剂。其作用部位及机理各有千秋，故对Leptin、TNF-α和NPY的影响也不同。国外研究发现阿卡波糖组对Leptin、胰岛素无影响，而优降糖组的患者Leptin浓度增高并且与胰岛素浓度的增加相平行，同时发现体重增加的个体其Leptin浓度亦增加 ［9］ ，其原因可能与优降糖刺激胰岛分泌胰岛素，而α-糖苷酶抑制剂作用于小肠，而对胰岛素水平没有直接的作用有关。Kay等人对24例伴有高胰岛素血症的非肥胖的2型糖尿病患者，随机分两组，一组用二甲双胍治疗，另一组为对照，8周后发现，用二甲双胍治疗组，其Leptin明显下降 ［10］ ，其机理可能与二甲双胍导致体重下降，使胰岛素敏感性增加，说明二甲双胍可改善高胰岛素血症，而NPY水平可不受影响，其原因可能是在2型糖尿病中NPY受多种因素影响，血浆NPY水平并不是一个直接的反映指标。也有研究发现二甲双胍不影响Leptin的水平 ［11］ 。对2型糖尿病用格列齐特治疗前后的比较，发现治疗后的2型糖尿病，其TNF-α水平降低，可能是因为格列齐特抑制糖尿病患者的单核细胞粘附到内皮细胞，从而通过这些细胞使TNF-α的生成减少，从另一侧面说明2型糖尿病的发生与炎症有关。临床试验证实，PPAR激动剂如曲格列酮（Troglitazone）通过促进脂肪转移，皮下脂肪增多，内脏脂肪减少，改善胰岛素抵抗及脂质代谢或GLUT4蛋白的表达增加 ［11］ ，从而使Leptin的水平增加。另有报道，用曲格列酮治疗的2型糖尿病，其Leptin水平与FPG明显下降，且两者有明显相关关系，说明Leptin的水平在治疗前可作为临床用曲格列酮疗效的指标 ［12］ ，但也有研究发现胰岛素增敏剂（trog-itazon）因为它改善胰岛素的敏感性而使血中胰岛素含量
    减少故不影响血浆Leptin浓度，同时TNF-α水平下降。 

　　4 小结
    
　　2型糖尿病目前已成为发达国家面临的一个社会问题。胰岛素分泌缺陷是导致胰岛素抵抗的危险因素之一，参与2型糖尿病发病机制中的重要环节，其中Leptin、TNF-α、NPY对胰岛素敏感性、血糖、血脂代谢等方面造成不同程度的影响，对2型糖尿病的发生、发展发挥一定的作用。通过对Leptin、TNF-α、NPY在2型糖尿病中的研究，从而为2型糖尿病的研究及治疗开拓崭新的途径。

　　【参考文献】
    
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    12 Maruyama S，yanagisawa K，Kanamuro P，et al.Sure leptin level as an indicator to predict the clinical efficacy of troglitazone in patients with type2diabetes mellitus.Diabetes Res lin Pract，2001，53:161-164.

　　作者单位:1　650032云南昆明，昆明医学院第一附属医院糖尿病科

　　　　　　2　610041四川大学华西医院内分泌科

　　（编辑:文 静）