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结核病仍是世界范围的主要传染病,是严重危及全球的公共卫生问题之一。据WHO估计，目前全球约有20亿人受结核分支杆菌感染，其中约有5000万人感染耐药结核分支杆菌。另估计目前每10万人群中，大约有50例病人痰培养阳性，且具有很明显的传染性。据观察，1例具有传染性的结核病人8个月内如未能及时诊断和治疗，在3年内传染并可致病约21人之多。耐药、流动人口和HIV感染已经成为当今结核病控制所面临的三大难题，其中耐药性是对我国结核病控制起主要限制性作用的因素。
1 结核病概况
自从1882年发现结核杆菌，已整整一个世纪。大体说来结核病在防治历史上有三个里程碑。1882年医学先驱者Rebert koc发现结核菌，从此有可能来控制和防治结核病。他为制备菌苗及预防注射奠定了基础，这是结核病防治史的第一个里程碑；20年代卡介苗出现及应用，它的出现标志着结核病防治史的第二个里程碑；40年代起不到10年间链霉素（SM 44年）、对氨基水杨酸钠（PAS）和异烟肼（INH 50年代初）相继问世，开始了结核病的化疗时代，这是第三个里程碑。自从抗结核药物相继问世，使得结核病的治愈成为可能，然而不合理的联合用药、管理不善、药物供应不足和质量不佳以及间断用药等，致使结核分支杆菌不能及时被杀灭而产生耐药性。耐药结核病导致病程延长、死亡的危险性增加，治疗失败；也会导致长时期的传染性，增加生活在社区范围内被感染者的数量，扩大耐药性传播的机会并使总体人群暴露于耐药结核分支杆菌的危险之中；病程的延长增加了治疗的费用，这不仅包括附加的实验室检验、治疗、住院治疗等直接费用，而且还有因家庭丧失收入或时间而导致间接费用。耐药性泛滥将会使结核病控制返回无化疗时代。
2 结核病的免疫病理学基础
自从1882年发现结核杆菌是引起结核病的病原体，整整一个世纪人们致力于研究结核病的生存条件，以了解结核病机体免疫与发病间的关系。目的是弄清这些问题对彻底治疗和预防本病均非常重要。
当机体吸入＞5mm带有结核的颗粒，由原驻肺泡巨噬细胞所吞噬；在没有免疫的个体，吞噬细胞不能消灭它，反而可破坏吞噬细胞，并在细胞内生长和繁殖。在感染的原发部位引起炎细胞浸润，刺激血内的多核中性白细胞渗出形成小的肺泡炎，而后则单核白细胞占优势伴有炎症范围扩大，大约在感染近2周时，结核病从原发部位经淋巴侵犯相应的肺、肺门淋巴结，形成继发性结核病灶。感染近4～6周时，病人出现结核菌素试验反应阳性，说明感染机体已形成免疫功能，此时感染病灶内结核菌量大为减少，且病灶开始包裹和被局限，病灶内开始出现干酪坏死（过敏反应出现），上述说明感染4～6周时病儿出现免疫反应（对机体有利）和过敏反应（对病灶不利，发生坏死甚至液化）。免疫反应出现虽能使病灶局限和可杀死结核菌使病灶内结核菌大量减少，但绝大部分病人所获得的免疫反应很少能完全消灭病灶内的结核菌。残留于病灶内的少量结核菌为今后生命过程中任何不利的条件下病灶复燃的发病基础；另一方面其所获得的免疫与开放性结核病人接触时，能迅速清除新吸入的结核菌而能防止再次吸入性感染。
感染结核后，机体通过何种免疫机制防止其发展成结核病？结核菌侵入机体后可被获得性免疫所杀死：当病人出现免疫反应时，CD4 T细胞释放巨噬细胞激活多肽因子。特别是IFN-γ，他能促进吞噬细胞杀死细胞内结核菌，当感染结核菌后，缺乏IFN-γ受体，而无IFN-γ反应者，易患结核病。人体经结核抗原刺激后CD4、CD8 T细胞均能释放IFN-γ，而IFN-γ的分泌是T细胞功能的重要指标。在进展期和疾病控制不好的结核病人，结核菌素反应减低或消失，而T细胞数量减少。以上说明CD4对于控制结核感染和发病的重要性，但确切机理仍在进一步研究中。
感染了结核者是否发生结核病由于上述的原因，仅有3%～5%在1年内发展成结核病；有3%～5%在其以后的生命里发生结核病；90%以上的感染者能够将侵入的结核菌局限而防止其发展成结核病。
3 小儿结核的诊断
要想从根本上控制结核病的流行，诊断仍是所有措施中最为关键的一步。自发现结核分支杆菌100多年来，肺结核病的诊断历经了经验性、X线影像和细菌学检测手段为主这三阶段，且敲开了分子生物学的大门。
快速、准确、及时的诊断，对隔离、治疗病人和预防疾病传染至关重要，但是目前仍没有一个完善的试验方法能达到此目的。如何确诊结核患者一直是结核病学术界探讨甚至争论的焦点。传统的做法，习惯于应用X线确诊。但是实践结果表明，专家个人前后以及各专家相互间的诊断误差可高达20%～30%。特别是对病变不很严重的肺结核，即使是颇有读片经验的专家，其X线确诊活动性肺结核的正确性也仅为30%左右。从控制结核病的角度而言，控制传染源是问题的关键所在。所以WHO一再强调将痰涂片检查作为诊断结核患者的主要指标。痰涂片检查不仅可以明确结核传染源，而且十分经济，符合我国国情。但是，从技术和实施角度考虑，单纯依靠痰涂片检查来确诊肺结核病还存在不足。在活动性肺结核痰涂片找结核菌阳性率仅50%，要求标本内含菌量≥10000～100000/ml才能找到结核菌；另涂片所见的抗酸杆菌不排除其他非结核性抗酸杆菌；在儿童不能排痰，只能利用抽取胃液和结脑病儿CSF涂片的方法。检测手段的进展介绍如下。
3.1 细菌学检查
3.1.1 痰涂片镜检 （1）标本来源：痰液、超声雾化导痰、下呼吸道采样、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、肺及支气管活检标本。痰标本质量好坏，是否停抗结核药直接影响结核菌检出阳性结果和培养分离率。晨痰涂片阳性率比较高，当患者痰少时，可采用高渗盐水超声雾化导痰。（2）涂片检查方法：萋-尼抗酸染色和荧光染色法。集菌法阳性率高于直接涂片法。荧光显微镜检比一般显微镜具有更高的灵敏度。对于含菌量少的病例，其检出率高于一般显微镜的检出率，且所需时间少一半多。我国1999年重新公布的痰涂片镜检法结果标准：①抗酸杆菌可疑（+-），1～2条抗酸杆菌/300视野。②抗酸杆菌阳性（1+），3～9条抗酸杆菌/100视野。③抗酸杆菌阳性（2+），1～9条抗酸杆菌/10个视野。④抗酸杆菌阳性（3+），1～9条抗酸杆菌/视野。⑤抗酸杆菌阳性（4+），≥10条抗酸杆菌/视野。涂片染色阳性只能说明抗酸杆菌存在，不能区分是结核菌还是非结核分支杆菌。由于我国非结核分支杆菌病发病较少，故检出抗酸杆菌对诊断结核病有极重要的意义。
直接涂片方法简单、快速，应作为常规检查方法，但灵敏度不高。涂片阴性不能排除肺结核，连续检查≥3次，可提高其检出率。
3.1.2 分离培养法 灵敏度高于涂片镜检法，可直接获得菌落便于与非结核分支杆菌鉴别，是结核病诊断的金标准。未进行抗结核治疗或停药48～72h的肺结核患者可获得比较高的分离率。分离培养方法采用改良罗氏和BACTEC法，BACTEC法较常规改良罗氏培养法提高初代分离率10%左右，又可鉴别非结核分支杆菌，检测时间也明显缩短。
3.1.3 分子生物学检测技术 痰、支气管肺泡灌洗液（BALF）、胸液结核菌聚合酶链反应（PCR）+探针检查：由于结核菌生长缓慢，分离培养阳性率不高，需要快速、灵敏和特异的病原学检查和鉴定技术。核酸探针和PCR为结核病细菌学基因诊断提供了可能。PCR是选用一对特定的寡核苷酸引物介导的结核菌某特定核酸序列的DNA体外扩增技术。它可以在短时间使特定的核酸序列拷贝数增加数百万倍，在此基础上进行探针杂交，提高了检出的灵敏度和特异性。研究结果显示痰液PCR+探针检测可获得比涂片镜检明显高的阳性率和略高于培养的阳性率，且省时、快速，成为结核病病原学诊断重要参考，但是尚有一些技术问题需要进一步解决。
3.2 免疫学检测
3.2.1 血清学检测 ELISA方法用已知结核抗原测定病人IgM和IgG抗体，其中以A60抗原可作为诊断隐性肺结核的标准。可成为结核病的快速辅助诊断手段，但由于特异性欠强，敏感性较低，尚需进一步研究。
3.2.2 结核菌素试验 结核菌素试验实质上也是一种免疫学检测方法，是一种传统的结核病诊断手段。1891年波兰科学家正式将其命名为结核菌素（简称OT）。OT试验主要用来了解被试者是否感染了结核分支杆菌或作为有无结核病的辅助依据，如在结核病流行病学方面，OT试验可以检测出人群感染结核的危险度；有助于发现新感染者并帮助明确下一步需采取的措施；在卡介苗接种工作中，还可以用来检测接种效果。OT试验的主要缺点是极不易标准化。结核菌素纯蛋白衍生物（简称PPD）的产品是1934年精制而成。
3.3 影像学诊断 利用X线诊断肺结核病是我们常用的方法，近年来数字化成像技术、CT、MRI已广泛用于临床，将结核病的影像学诊断推向了一个新的高度。
3.4 内窥镜检查 经纤维支气管镜刷检、活检、冲洗、造影等技术可提高肺结核病的诊断率。用纤支镜开展支气管-肺泡灌洗术，可进一步提高菌阳病人的发现率。总之，目前所能应用的一些先进的诊断方法，尚不能代替传统的常用的诊断方法。对于儿童肺结核病的诊断，仍以临床诊断，OT试验和胸部X线诊断为主要工具，根据不同病情辅以细菌学检查，综合加以分析以达早期及时诊断和治疗。
4 小儿结核病的治疗
治疗原则：早期、规则、全程、适量、联合。整个化疗方案分为强化和巩固两个阶段。目前推行的在医务人员直接面视下督导化疗（DOTS）。确保肺结核病人在全疗程中规则、联合、适量和不间断地实施规范化疗，减少耐药性的产生。
抗结核治疗结核的目标是迅速消除病变内的结核菌以切断传染源和控制疾病进展；消除体内残留的结核菌，以防止停药后病情复发。
目前，第一线抗结核药物有INH、RFP、PZA、EMB和SM。第二线抗结核药物有PAS、TB1等。对于初治病儿，原发结核包括肺内原发病灶和肺门、纵隔淋巴结结核、结核性胸腔积液、结核性腹膜炎等，可选用INH+RFP+PZA联合配伍给药2个月，而后INH+RFP继续治疗4个月，总疗程6个月；另一种方案是INH+RFP联合配伍给药7个月。如INH和RFP不能联合应用时，则疗程应为12～18个月。对于急性血型播散型肺结核和结核性脑膜炎，治疗的用药配伍和疗程是INH+RFP+PZA+SM 2个月，INH+RFP是9个月，共11个月。
由于临床上患者对抗结核药物耐受性不一样，肝肾功能情况不同，及存在耐多药结核患者，进行化疗要注意化疗方案个体化。应用抗痨药物治疗中应每月检查肝功能。对于有结核感染（OT阳性）而无症状和X线片阴性者，应口服INH 6～12个月以防止发展成结核病，也可用RFP+PZA联合治疗2个月。
5 结核菌的耐药
近几年来耐药性结核病特别是耐多药结核病（MDR-TB）的发生，是对我国结核病控制起主要限制性作用的因素。
定义：（1）初始耐药（IDR）：是指从未用过抗结核药物或治疗＜1个月的病人的耐药情况。（2）获得性耐药（ADR）：是指曾接受过≥1个月抗结核药物治疗的病人的耐药情况。（3）MDR-TB：是指结核分支杆菌至少对INH和RFP两种及以上抗结核药产生耐药的结核病。
1994～1997年，国际防痨和肺病联合会在35个国家和地区统计：初始耐药率为9.9%，获得性耐药率为5.3%～100%。因此，全球的结核病耐药趋势严峻。据我国浙江省结核病耐药监测研究报告：耐药病人耐各种抗结核药的频度以耐INH为最高；最低为EMB。其中初始耐药频度各药为SM、INH、RFP、EMB；获得性耐药以耐INH和RFP为最高。细菌获得耐药主要有3种方式，即降低细胞膜通透性使得药物进入困难，产生降解或灭活酶类，改变药物作用靶位。另据研究：结核分支杆菌耐RFP主要是由于RNA聚合酶的rpoB基因突变，使之不能与RFP结合而产生耐药；耐INH与katG、inhA/mabA、ahpC基因突变有关，katG基因在结核分支杆菌的完全缺失主要与INH高度耐药性有关，因此基因的突变可能是INH耐药性更为主要的原因。合理的联合用药是降低获得性耐药和初始耐药产生的关键性措施。
作者单位： 255069 山东淄博，山东铝业公司医院儿科
(编辑：秋 实)