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【摘要】 在危重疾病中，即使患者既往没有糖代谢紊乱的基础病史，应激性高血糖亦非常普遍。抗调节激素和细胞因子，如胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺和糖皮质激素以及肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1的大量分泌是产生应激性高血糖的主要原因；应激性高血糖导致感染性并发症的风险显著增加。近年来已有研究显示,通过控制血糖水平在6.1mmol/L(110mg/dl)以下，强化胰岛素治疗能够降低感染的发生率和改善机体物质及能量代谢，进而改善患者的预后。
【关键词】 应激性高血糖；强化胰岛素治疗
机体在严重创伤、脓毒血症、心肺复苏后、各种休克等应激状态下出现一系列神经内分泌功能紊乱,循环血内应激激素水平升高和血糖(ＢＳ)水平变化,破坏机体内环境稳定,导致病情加重,造成器官功能障碍、衰竭,甚至死亡。 危重病患者血糖变化能体现应激反应的强弱,血糖持续高水平与危重病病情呈正相关［1］。有越来越多的证据表明,维持正常的血糖和胰岛素治疗,即使运用于无糖尿病危重病患者,对限制器官损伤也有所帮助［2］。近年来,有关血糖代谢变化及其临床意义引起了许多学者的注意,本文就近年来应激性高血糖、胰岛素抵抗的机制及强化胰岛素治疗的研究状况做一综述。
1 应激性高血糖的流行病学
应激性高血糖在加强监护病房（ICU）患者中非常普遍，但有关ICU患者应激性高血糖的流行病学调查却不多见。无糖尿病史患者在应激状态下出现的高血糖，被称为应激性高血糖。其非严格的定义为：入院后随机两次以上测量，其空腹血糖≥6.9mmol/L(126mg/dl)或随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。Umpierrez等［3］回顾2030例入院患者后，指出入院时的高血糖状态可以显著影响预后，且同已知的糖尿病组相比，新发高血糖组的病死率（16% vs 3.0%）显著升高。在一项无糖尿病史的感染患者的研究中，其平均血糖浓度为(10.8±3.7)mmol/L［(194 ±66)mg/dl］（无营养支持），应激性高血糖的发生率为50%［4］。来自同一医院的创伤患者的资料显示，不论其创伤严重评分如何，血糖水平接近正常范围，平均为(9.1±2.1)mmol/L［(164 ±38)mg/dl］，其平均血糖浓度均显著高于禁食的对照组［4］。
2 应激时高血糖及胰岛素抵抗的机制
2.1 胰岛素抵抗的概念 胰岛素的主要生理效应包括介导组织细胞对葡萄糖摄取及处置,促进蛋白质和脂肪的合成,抑制糖异生、脂肪分解。胰岛素典型效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织。20世纪30年代Hisworth首先提出胰岛素抵抗的概念,随着胰岛素受体的发现和钳夹技术的问世,目前胰岛素抵抗是指机体靶器官对胰岛素反应性降低或丧失而产生的血糖、血脂代谢紊乱及细胞膜结构、功能异常的现象,表现为一定量的胰岛素所产生的生物学效应低于预计正常水平,有下列三种形式:(1)胰岛素的效应器官(靶器官)对胰岛素的敏感性降低。即正常浓度的胰岛素不能发挥相应的效应,需超常量胰岛素才能引起正常量反应。(2)靶器官对胰岛素的反应性降低,增加胰岛素用量也不能达到最大效应。(3)靶器官对胰岛素的敏感性及反应性均降低。测定机体胰岛素抵抗的金标准是葡萄糖胰岛素钳夹技术,通过测定胰岛素介导的葡萄糖代谢率来定量测定胰岛素抵抗,但此法昂贵、费时。目前,常用胰岛素敏感指数(insulinsensitivityindex,ISI )判断机体是否存在胰岛素抵抗,ISI为空腹血清胰岛素与血糖乘积的负自然对数。
2.2 应激时高血糖及胰岛素抵抗的机制 机体应激时产生的糖皮质激素、生长激素和胰高血糖素等可以使胰岛素受体数目下调或受体结构改变。虽然一定限度的胰岛素受体数目减少并不影响胰岛素最大效应,但一定量的受体数目减少或受体结合率的降低将导致胰岛素敏感性降低,从而使胰岛素剂量效应曲线右移,此时须增加胰岛素的量或浓度方能发挥相应的效应。Kuroda 等［5］还观察到,儿茶酚胺、胰高血糖素通过降低葡萄糖转运蛋白的内在活性而降低脂肪细胞对糖的摄取,儿茶酚胺还可以抑制糖诱导的胰岛素释放,导致机体产生高血糖和胰岛素抵抗。Strommer 等［6］通过对外伤手术后胰岛素信号传导通路的研究发现,术后出现胰岛素抵抗的病人,血浆儿茶酚胺浓度仅轻度升高,糖皮质激素水平多无改变或轻度升高,这些说明术后胰岛素抵抗的产生可能还包含其他因素。Barry等发现,应激时糖原合成酶活性下降,抑制糖原合成,提示糖原合成下降可能是机体发生胰岛素抵抗的原因之一。
机体感染时糖异生增强是导致胰岛素抵抗的又一原因,糖酵解生成大量丙酮酸,同时脂肪动员生成的游离脂肪酸在应激因素刺激下转变为乳酸、丙酮酸或甘油等底物,在肝脏重新合成葡萄糖,从而使胰岛素的抑制作用削弱。应激反应过程中产生的一些细胞因子对胰岛素抵抗的产生也起到一定作用。Miura 等［7］研究发现,应激反应时TNF-α显著增高,并证实 TNF -α能抑制脂肪细胞的信号传导和胰岛素介导的糖摄取,并能抑制胰岛素受体自身磷酸化及受体底物-1的磷酸化。Khanna 等［8］报道, TNF-α能影响细胞的氧化还原反应,使氧化反应增强,谷胱甘肽减少,使细胞因子诱导的而非胰岛素诱导的骨骼肌葡萄糖摄取增多,同时,由于肌肉中葡萄糖代谢相关酶,特别是丙酮酸脱氢酶及糖原合成酶活性的改变,致使糖氧化利用降低,并可能通过升高细胞内糖浓度产生胰岛素抵抗。Bloomgarden［9～10］提出, TNF-α所致的胰岛素抵抗的机制可能是,一方面降低与胰岛素受体相关的肌醇三磷酸激酶的活性,另一方面抑制骨骼肌细胞、脂肪细胞对葡萄糖载体蛋白的表达,导致胰岛素生物功能的下降。Kwon 等［11］认为, TNF-α可引起胰岛内巨噬细胞活化,释放IL-1,诱导一氧化氮合成酶在β细胞内的表达,引起β细胞内一氧化氮增多,并激活多种生长因子、细胞黏附因子,从而全面抑制胰岛β细胞代谢。其他一些细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-β和干扰素等已有证据表明也可以引起胰岛素介导的受体底物-1磷酸化的降低。上述研究结果说明,多种细胞因子所组成的网络可以对胰岛素作用产生影响,并在应激胰岛素抵抗的发生中占有一定地位。
3 强化胰岛素的作用机制
危重患者由于受到创伤、感染,严重的呼吸、心、肾功能不全等疾病的严重打击,即使患者既往没有糖代谢紊乱的基础病史,应激性高血糖亦非常普遍。抗调节激素和细胞因子的大量分泌是产生高血糖的主要原因,而医源性因素,如静脉营养的使用不当可加重应激性高血糖［12］。在一项无糖尿病史的感染患者的研究中,应激性高血糖的发生率为50%［13］。高血糖及其他一些代谢功能紊乱的持续存在,使得许多抢救措施都难以达到预期的疗效。晓青,钟南山指出, 在SARS患者中,应激性高血糖作为加重免疫功能障碍的因素存在,强化血糖控制有可能改善免疫功能障碍,改善预后［14］。
根据应激性高血糖的程度逐渐增加葡萄糖的供应量，并根据血糖监测相应调整胰岛素的用量，控制血糖在相对较低的范围，将有助于改善患者的预后。应激性高血糖的治疗及作用机制长期以来，在 DEF患者的加强治疗中，血糖的管理同呼吸、循环和肾脏支持治疗相比，显然受到了明显的忽视，这不仅是因为高血糖对机体影响的认识不充分，还因为对血糖加强管理的策略尚没有严格的成本效益分析的研究作为依据。但最近的一项随机试验证明，在住院的糖尿病患者中依靠糖尿病管理队伍严格管理血糖，不仅能成功地改善血糖水平，还可减少住院天数并显著降低患者的再住院率［15］。对机体免疫功能的影响和作用：糖尿病患者感染的易感性明显增加；但非糖尿病患者在高血糖状态下，感染易感性是否也会显著升高？Kwoun［16］发现，来自于正常人肺泡的巨噬细胞暴露于高浓度糖的试管中，其呼吸爆发功能显著受损［17］。
对于危重病患者大剂量胰岛素治疗能预防或改善葡萄糖毒性,减弱葡萄糖介导的肝脏葡萄糖的合成而降低血糖;能改善脂肪、蛋白质代谢失调,减少脂质分解而降低游离脂肪酸,减少影响碳水化合物代谢［18］。Vanden Berghe等［19］通过试验提出,对于危重病患者应用胰岛素滴定法经静脉将患者血糖24ｈ维持在正常水平(<6.1mmol/Ｌ),可减少其并发症及死亡率,是安全、可行的。闫春良,赵呈恩报道［20］：常规治疗组的治疗时间延长,疗效不满意,死亡人数达7例(P＜0.01),明显高于强化治疗组,但住院天数无统计学差异,考虑与并发症较多及严重程度有关。强化治疗组血糖控制在良好水平,及时纠正了糖代谢紊乱,有利地恢复了机体的正常防御免疫系统,死亡率降低。林瑞云,戴建伟［21］研究通过对危重病患者行强化胰岛素治疗,以观察其临床疗效认为，结果显示,强化胰岛素治疗组静滴胰岛素天数、出现死亡天数、使用抗生素天数、入住ＩＣＵ天数、院内感染发生例数(率)、死亡例数(率)均较对照组明显降低(P＜0.05)。所以我们认为,对于危重病患者通过强化胰岛素治疗将血糖水平24ｈ维持在正常水平(6.1mmol/Ｌ以下),可减少药物的毒副作用,减少住院费用,减轻患者经济负担,延长患者存活时间,降低死亡率,从而提高危重病患者临床疗效。
应激性高血糖患者，机体的免疫功能均有所降低，相应感染的发生率升高，感染本身又可以作为应激原加重应激性高血糖，从而造成恶性循环；而胰岛素强化治疗不仅可以控制血糖，还可以相应改善机体的免疫功能，降低感染的发生率，从而改善患者的预后。对机体能量和物质代谢的影响和作用：在高度应激状态下，应激性高血糖是加重机体能量代谢障碍的重要影响因素之一，因而调节能量底物的供给和控制应激性高血糖有可能改善机体能量代谢障碍。最近一项同位素技术研究表明，在全身性感染及烧伤患者中，糖氧化的速率显著增加，此时机体虽然存在胰岛素抵抗，但糖的异生、摄取和利用仍增加，显示出在应激状态下，机体对能量负荷的需求是增加的，糖是机体热量供给的主要能源底物［22］。众所周知，机体营养底物的供给是维持机体组织、器官功能的基础，高度应激状态下的高能耗、高氧耗和高分解代谢更加重了机体能量储备的耗竭，最终可以导致细胞水肿、溶解和器官功能衰竭。长期以来，对“促合成激素逆转应激状态导致的高分解代谢”的研究已证实，胰岛素可以减轻组织的蛋白丢失和缺血性损伤，还可以使能量的产生增加、刺激必需氨基酸和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解和芳香氨基酸的释放，降低应激状态下的高分解代谢和蛋白丢失，改善机体的氮平衡［23，24］。另外，胰岛素还可以通过刺激胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）显示出细胞增殖、蛋白合成的作用，并且可以保护细胞免于凋亡［25］。其他：近年来，危重疾病的多发性神经肌肉病已逐渐引起人们的注意。高血糖和胰岛素缺乏均对轴突的变性和功能不全有一定的作用，强化胰岛素治疗能够降低多发性神经肌肉病发生的危险性［26］。Van den Berghe等［3］的研究亦显示，强化胰岛素治疗患者的机械通气的需要降低，提示尽管该结果与胰岛素的使用对肌肉直接的促合成作用有关，但危重疾病的多发性神经肌肉病的发生率的降低对于该结果的作用更显著。
综上，在ICU患者中，应激性高血糖是非常普遍的，抗调节激素和细胞因子的大量分泌是产生应激性高血糖的主要原因，近年来的研究显示，强化胰岛素治疗能够降低感染的发生率和改善机体的能量代谢，进而改善危重患者的预后，作为改善机体代谢状态的一项重要方法，其引起了众多临床医生的高度重视，Berghe等［27］有术后强化胰岛素治疗与病人预后的个案报道,国内尚未见大样本相关报道。相信这一方面的研究将成为一个新的热点,为有效控制高血糖,从而降低危重病急性期的病死率、并发症发生率提供一个新的思路和方法。
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作者单位： 650021 云南昆明，云南省第二人民医院ICU
(编辑：悦 铭)