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【摘要】 目的 观察大剂量阿糖胞苷强化治疗急性髓性白血病的并发症。方法 观察大剂量阿糖胞苷总量（10～18g）强化治疗36例诱导缓解后的急性髓性白血病的毒副反应：骨髓抑制、眼毒性、黏膜溃疡、肺损、肝损、肾损、消化道损害等。结果27.8%的患者出现肝损害，2.78%的患者出现心脏毒性，11.1%的患者出现眼毒性，27.8%的患者出现皮肤过敏，69.4%的患者出现消化道反应，11.1%的患者有不同程度的脱发，36例患者均无肾功损害。在骨髓严重抑制期66.66%患者出现发热， 55.5%的患者出现病灶不明显的发热，11.1%的患者出现肺部感染，11.1%的患者出现腹泻，5.55%的患者出现肛周感染，25%的患者出现口腔溃疡，58.3%的患者出现皮肤出血，鼻出血占2.7%，牙龈出血占16.66%，消化道出血占2.7%，均给予对症治疗后逐渐恢复。血小板在化疗结束后平均第9.08天最低，白细胞在化疗结束后平均第9.5天最低。结论 大剂量阿糖胞苷作为急性髓性白血病的强化治疗和中枢白血病（CNSL）的防治疗效明显，毒副反应可以耐受，对症处理后可恢复正常。
【关键词】 大剂量阿糖胞苷；急性非淋巴细胞白血病；化疗；并发症
Clinical study of the complications of the intensive chemotherapy with high dose cytarabine in acute myelogenous leukemia
LU Qing，WU Xiao-xiong，DA Wan-ming，et al.
Department of Hematology, Friendship Hospital of Wulumuqi，Xinjiang 830049,China
【Abstract】 Objective To investigate the complications of intensive chemotherapy of high dose cytarabine （HDAraC） in patients with acute myelogenous leukemia（AML）.Methods Clinical observations were made in 36 patients with acute myelogenous leukemia receiving intensive chemotherapy of HDAraC （10～18g） when they obtained complete remission（CR） after induction therapy. Results Reactions of digestive tract such as nausea and vomiting occurred in 69.4% of the patients. The toxicity to the liver were found in 27.8% and skin rashes appeared also in 27.8% of the patients. Eleven point one percent of the patients had different degrees of alopecia and toxicity of oculi, while the toxicity to the heart was only 2.78%. No toxicity to kindey appeared in all the patients involved. Fever occurred in 66.66% during severe marrow suppression, including lung infection（11.1%）, diarrhea（11.1%）, oral infection（25%）and perianal infection（5.55%）, and 55.5% patients who had fever were found no obvious infection site. Skin hemorrhage, nasal hemorrhage and bleeding gums were 58.3%, 2.7% and 16.66% respectively. All the patients who suffered the toxicity and complications were recovered after treatments.Conclusion High dose Ara-C is being widely accepted as intensive chemotherapy of AML according to its curative effects and prophylaxis effect to central nervous system leukemia. The complications and adverse effects of high dose Ara-C in our study can be tolerated and recovered after comprehensive treatments.
【Key words】 high dose cytarabine； chemotherapy；acute non-lymphocytic leukemia；complications
阿糖胞苷是胞嘧啶核苷的合成同类物，是治疗急性白血病有效的药物之一，近来大剂量阿糖胞苷已越来越多用于强化治疗急性髓性白血病，并取得显著疗效。但随剂量的增大，其相应的毒副作用也增大，并可能影响药物的总疗效。本文就36例患者应用大剂量阿糖胞苷（HDAra-c）作为强化治疗急性髓性白血病出现的并发症及毒副作用，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 选择2002年4月～2005年4月急性髓性白血病住院病人36例，男23例，女13例；年龄19～65岁，中位年龄36.83岁。按FAB分型M1 3例，M2 6例，M3 2例， M4 6例，M5 17例，M6 1例， M7 0例， PR 1例。
1.2 治疗方法 36例急性髓性白血病均为DA、HA、MA等方案诱导缓解后的患者。巩固强化选用大剂量阿糖胞苷（HDAra-c）方案，（2.0～3.0g/次，共5～7次）总量在10～18g。
2 结果
2.1 疗效 疗效按1987年全国白血病讨论会（苏州）标准评定，36例患者在缓解的基础上仍呈缓解趋势。
2.2 并发症 阿糖胞苷的毒副作用包括骨髓抑制、药物热、脱发、恶心、呕吐、腹泻、神经毒性、眼毒性、黏膜溃疡、皮肤损害、肝损害、肺损害等。10例（27.8%）患者有不同程度转氨酶升高，给予保肝治疗后逐渐恢复。1例（2.78%）患者出现心脏毒性，表现为心衰，对症处理后控制。4例（11.1%）患者出现结膜炎，给予皮质激素眼药水滴眼后恢复。10例（27.8%）患者出现皮肤瘙痒、皮疹，给予抗过敏治疗后控制。25例（69.4%）患者出现恶心，4例（11.1%）出现呕吐，分别给予欧贝或欧必停或枢丹对症处理后控制。4例（11.1%）患者有不同程度的脱发，36例（100%）患者均无肾功损害。在骨髓严重抑制期24例（66.66%）患者出现发热， 20例（55.5%）患者出现病灶不明显的发热，4例（11.1%）患者出现肺部感染，4例（11.1%）患者出现腹泻，2例（5.55%）患者出现肛周感染，9例（25%）患者出现口腔溃疡，均给予抗感染治疗后逐渐恢复。 无一例出现败血症。临床出现皮肤出血21例（58.3%），鼻出血1例（2.7%），牙龈出血6例（16.66%），消化道出血1例（2.7%），均给予止血治疗及输入单采血小板后出血止住。血小板于化疗结束后5～17天最低，最低值2×109/L，平均第9.08天为最低，平均最低值16.67×109/L，经15.17天后平均上升到96.22×109/L。WBC于化疗结束后5～13天最低，最低值0.1×109/L，平均第9.5天为最低，平均最低值0.79×109/L，经15.97天后平均上升到2.44×109/L。无一例因出血死亡。
3 讨论
急性髓性白血病治疗重点之一是在初治患者CR后尽早进行强化治疗以达到尽可能多杀灭体内白血病残留细胞，防止复发，提高长期无病生存率。在标准剂量Ara-c应用时其血浆浓度低。大剂量阿糖胞苷是相对于标准剂量阿糖胞苷（100～200mg/kg）而言［1］。HDAra-c作用机理为：（1）直接渗透入细胞，磷酸化成为活性Ara-CTP，对白血病细胞起杀伤作用。（2）激活脱氧嘧啶核苷激酶，使细胞内Ara-c浓度超过其磷酸化所需饱和的5～10倍［2］，克服膜转运和磷酸化受阻，从而提高该药抗肿瘤能力。（3）代谢产生高浓度阿糖尿苷（Ara-u），使肿瘤细胞停止于S期，有利于充分发挥化疗药物作用。（4）通过血脑屏障使脑脊液内阿糖胞苷浓度达到血浓度的40%，兼顾防治CNSL［3，4］。
本文对36例AML患者选择大剂量 Ara-c化疗方案进行早期强化治疗的并发症及毒副作用进行观察结果表明：27.8%的患者出现肝损害，2.78%的患者出现心脏毒性，11.1%的患者出现眼毒性，27.8%的患者出现皮肤过敏，69.4%的患者出现消化道反应， 11.1%的患者有不同程度的脱发，36例患者均无肾功损害。在骨髓严重抑制期66.66%患者出现发热， 55.5%的患者出现病灶不明显的发热， 11.1%的患者出现肺部感染，11.1%的患者出现腹泻，5.55%的患者出现肛周感染，25%的患者出现口腔溃疡，58.3%的患者出现皮肤出血，鼻出血占2.7%，牙龈出血占16.66%，消化道出血占2.7%，均给予对症治疗后逐渐恢复。
由于我们使用了欧贝、欧必停、枢丹，化疗后胃肠道反应不明显，均能按计划完成化疗。HDAra-c应用后骨髓抑制非常明显，由于我们严格掌握指征，短期应用G-CSF ，虽然没有显著缩短骨髓抑制期，但有效的降低了感染的严重程度，无感染相关死亡。酌情止血治疗及输注单采血小板后无一例因出血死亡，所有患者均能安全渡过骨髓抑制期，由于我们采用了化疗后的综合防治，强化治疗后10例出现肝功损害，保肝治疗后很快恢复正常。
我们总结临床36例患者治疗，认为大剂量Ara-c作为AML的早期强化治疗和CNSL的防治疗效明显，毒副反应可以耐受，对症处理后可恢复正常，值得临床广泛应用，以达到更好治愈恶性血液肿瘤。
【参考文献】
1 杨科，何学鹏.大剂量阿糖胞苷治疗急性白血病新进展.临床血液学杂志，1997，10：36.
2 Capizzi RL，White C，Powell BL，et al . Effect of dose on the pharmacokinetic.and pharmacodynamic effects of cytarabine. Semin Oncol,1991,28（Supple 14）:54.
3 Capizzi RL ,Yang JL,Jane P, et al. Dose-related pharmacologic effects of high dose Ara-c and its potentiation. Semin Oncol,1985，12（supple 13）:65.
4 Morra E, Lazzatrino M, Brusamolino E,et al. The role of systemic high dose cytarabine in the treatment of central nervous system leukaemia. Cancer,1993，72（2）:439.
（编辑：宋 冰）
作者单位： 830049 新疆乌鲁木齐，乌鲁木齐市友谊医院血液科
100859 北京，解放军总医院血液科