肝硬化的治疗进展

　　慢性肝病的发展过程按照发生的时间先后可大致分为三期，肝脏炎症活动期、肝纤维化期和肝硬化期。肝脏炎症活动期所经历的时间相对较短，但有反复发作特点；肝纤维化期所经历的时间长达数十年，肝硬化期所经历的时间也较长，肝病到了肝硬化期，治疗就比较困难。有效控制炎症的发展，阻止或延缓肝纤维化的发生，视为内科治疗的重点，这两期的治疗主要是内科治疗为主，到了肝硬化期，特别是出现门脉高压以及由此引起的脾大脾功能亢进、消化道出血，内科治疗比较困难，外科治疗就介入进去。肝病治疗的总体原则类同，包括病因的祛除，调控异常的免疫机能，抑制炎症反应、抗肝细胞损伤及坏死，减少细胞外基质（ECM）的增生与沉积，促进ECM降解，改善微循环及代谢障碍，减少并发症（如门静脉高压形成）等多环节。目前内科治疗肝硬化主要是集中在抗病毒、抑制炎症反应和抗肝纤维化的治疗方面，抗纤维化是指直接干预肝纤维化显性表达要素的病理生理环节［1］。在对其原发疾病（如我国最常见的慢性乙型肝炎）尚无有效病因治疗方法的情况下，减缓或阻止肝纤维化进程是一相当重要的治疗对策。但迄今为止，国外尚无实质意义上抗肝纤维化的药物或方法投入临床应用。我国中医药在抗肝纤维化治疗上已显示出明显的优势。今天笔者主要从内外科两个方面谈一下肝硬化的治疗进展，内科方面主要介绍中医药在治疗肝硬化方面的最新成果，外科主要介绍近年手术治疗方面的新进展［2］。

　　1  内科治疗

　　1．1  病因治疗  针对原发病的病因治疗是抗肝硬化、肝纤维化治疗的最主要的有效手段。α-干扰素治疗慢性丙型肝炎3年随访结果表明，治疗后临床显效（血清HCV  RNA转阴，肝功能恢复正常）、有效（HCV RNA未转阴但肝功能恢复正常）及无效病例与其血清Ⅲ型前胶原肽（type-Ⅲ-procollagen-N-peptide，P-Ⅲ- P）、Ⅳ型胶原-7S片段含量的下降成正比；显效病例的肝纤维化改善率达70%，有效及无效病例基本无变化，对照组病例的肝组织纤维化不但未见改善，且有40%的病例进一步恶化。慢性乙型病毒型肝炎在经贺普丁长期治疗后显示有效的病例［5］，肝组织纤维化亦有一定程度的减轻。血色病、空结肠吻合术引起的肝硬化以及家族性肝内胆汁淤积、继发性胆汁性肝硬化在去除病因或手术纠正后可使肝硬化逆转，酒精性肝硬化在长达10年之久的戒酒后，肝脏可恢复到接近正常。连续服用抗癌剂UFT 4年后而出现腹水、食管静脉曲张的肝纤维化患者在终止给药后腹水迅速消失，血清P-Ⅲ-P、7S胶原与透明质酸（HA）含量显著下降［6］，靛青绿（ICG）排泄试验及食管静脉曲张均显著改善。表明有效的病因治疗可抑制肝纤维化进展，促进肝纤维化的逆转；即肝纤维化的有效防治首先是针对原发病的治疗，目前在我国急需解决乙肝病毒的持续感染问题。

　　1.2  抗炎症治疗  肝纤维化是机体对炎症所致组织损伤的自我修复反应，长期、反复的肝脏炎症反应是肝纤维化形成的前提。炎症因子及炎症过程中细胞因子生成失常是导致ECM生成增加、降解减少的主要因素。近年来抗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究结果已表明［10］，肝纤维化的抑制或减轻往往是与肝组织炎症改善是同步的。糖皮质激素、前列腺素、水飞蓟素及中药小柴胡汤均是通过抑制炎症而达到抗纤维化的目的。持续有效的抗炎症治疗、抑制炎症反应是抑制纤维化进展的治疗手段之一。

　　1.3  干扰肝内ECM代谢，抑制其生成，促进其降解  这是狭义上抗纤维化治疗的主要目标。随着肝纤维化病理生物学研究的深入，在治疗学上针对某些重要环节也提出了种种设想［1］。如：针对肝星状细胞（HSC）的靶向治疗，抑制HSC活化的途径有抗氧化，阻断MAPK磷酸化（MAPK的磷酸化机制介导了HSC的活化），对抗或抗体中和活化因子PDGF，纤维化刺激因子TGFβ1作用等；针对基质合成某些关键酶的拮抗剂；或着眼于胶原降解，企图提高胶原酶活性［于HSC内插入MMP1基因或应用可溶性金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）拮抗TIMP胶原酶的抑制作用］。但这些设想多停留在实验阶段，且面临着一些难以解决的问题，结缔组织遍布全身各脏器组织，如何解决其治疗措施的脏器组织特异性？单一阻断某些重要环节可能带来的难以预测的副作用等，在研究思路上值得我们高度重视。

　　1.4  中医药在抗纤维化治疗中的优势与应用  经我国中医、中西医结合工作者20余年的不懈努力，中医药在肝纤维化治疗中的优势地位已得到同行的认可，已成为当今我国肝病研究领域的热点课题［3～4,6～9］。中药复方是中医治疗疾病的重要特点之一，其多成分可能是多靶点、多途径、多层次药理作用的基础。迄今报道有代表性的复方有：强肝软坚汤（由黄芪、白术、茯苓、生地、当归、白芍、丹参、郁金、丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成，韩经寰，等，1979年）。桃仁提取物和人工虫草菌丝；扶正化淤319方（肝平胶囊）；复方861合剂（黄芪、丹参、鸡血藤10味药物组成，北京，王宝恩，等）；复方鳖甲软肝片（由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成，解放军302医院）。传统中药大黄虫丸等。慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗前后两次肝活检的结果表明，肝组织纤维化分期的逆转率（用药后较用药前减轻1期或1期以上）达52.0%～58.3%。中药有效成分的研究也有了显著进展，如汉防己碱、丹参酚酸B（SA-B）等。以γ-IFN为阳性对照药物，随机双盲对照和双模拟方法，观察治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者（每组各30例），疗程均6个月。以肝组织学观察为主要依据（全部病例皆有完整的治疗前后肝活检资料，并由3位病理学专家盲法判定）；SA-B组肝组织纤维化分歧的逆转率（减轻1期以上）为36.67%，炎症分级改善率40.00%，γ-IFN组分别为30.00%和36.67%；SA-B治疗后血清透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）含量均数显著低于治疗前，且异常率也显著下降。以4项纤维化血清学指标的综合下降分析，SA-B显著优于γ-IFN；SA-B组发生纤维化逆转的病例，用药前血清ALT、AST及总胆红素基线值显著低于纤维化继续加重的病例；未发现SA-B有不良反应。体外研究表明，SA-B可抑制转化生长因子（TGFβ1）信号转导通路中肝星状细胞（HSC）胞内Smad2与Smad3蛋白表达，干扰TGFβ1的HSC胞内信号转导，从而抑制其效应基因（纤胶原基因等）表达。

　　肝纤维化的形成与发展是极其复杂的过程［11］，其病理生物学改变主要表现为肝内细胞及其间质的生态平衡失调与介质及ECM的代谢异常。而多途径、多层次、多靶点的综合药理学作用可能是具有多成分特点的中药复方抗肝纤维化特色。我们中医大肝病研究所近年来对有关扶正化瘀319方抗肝纤维化作用机制的研究［1，10］可归纳如下：（1）抑制纤维增生刺激因子，如脂质过氧化物、TGFβ1的生成；（2）抑制肝内ECM主要生成细胞HSC的活化与增殖，拮抗血小板衍生生长因子（PDGF）-bb的促HSC增殖反应，抑制HSC的EMC生成，Ⅰ型胶原mRNA及蛋白的表达；（3）抑制肝枯否（Kupffer）细胞旁分泌（PDGF、活性型TGFβ1的生成）和HSC自分泌激活HSC的途径；（4）抗肝损伤、保护肝细胞，促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化；（5）抑制活化的Kupffer细胞及HSC的血管内皮生长因子（VEGF）生成，促进肝纤维化过程中肝窦毛细血管化的逆转。从一个侧面显示中药复方在调控细胞、间质的生态平衡及有关功能性基因方面的优势，对肝纤维化复杂的病理生物学改变具有一定的针对性。但值得指出的是，由于原生药的稳定性、复方制剂多成分的复杂性以及临床辨证论治的重现性等问题尚需做大量细致、深入的研究，使其成分明晰或质量可控；加强基础研究，明确作用多靶点究竟多少点？获得严格、规范的临床研究资料，以指导临床作用。

　　目前，临床尚可选用人工虫草菌丝（至灵胶囊、金水宝、灵心宝、心肝宝等）与丹参制剂（丹参片、丹参注射液）。虫草菌丝为免疫抑制剂，可活化作用于Kupffer细胞，提高间质型胶原酶含量与活性，抑制TGFβ1及其受体1的表达。丹参为良好的抗氧化剂，抑制HSC的增殖与活化、Ⅰ型胶原mRNA的表达与胶原的羟化及分泌，促进肝细胞再生等。若将此二药合用，具有较好的抗肝纤维化作用。大黄虫丸可显著抑制TIMP1的生成，促进ECM的降解，但有轻度泻下通便及抗凝血的作用，临床应用时应予以注意。持续的长疗程是防治肝纤维化的重要条件之一，药物的副作用是必须充分考虑的。

　　我国的慢性肝病主要是慢性乙型肝炎及其导致的肝硬化，今后若进一步将有效抑制病毒药（如贺普丁）与中药制剂联合应用，在抗肝纤维化方面可望获得更为满意的临床效果。

　　2    外科治疗［2］

　　2.1  手术治疗  治疗门静脉高压症常用的手术方法有断流术和分流术，能比较有效地预防和治疗门静脉高压所引起的上消化道出血。断流术，就是截断流向食管的高压血流，使食管的血管内的压力下降，从而防治食管下端曲张静脉破裂出血。这种手术常同时把脾脏切掉，这样就减少了流向门静脉的血液，并且能治疗脾功能亢进症，对病人伤害较小，肝功能有可能好转，一般不发生肝昏迷。但断流不彻底，有一部分病人会再出血，要彻底断流，目前临床上多采用贲门周围血管离断＋食管横断再吻合术，此法多用于反复发生上消化道出血的病人；对于食管中下段静脉中重度曲张，没有出血病史，做贲门周围血管离断即可。分流术是人为地为高压的门静脉制造另一个通道，让门静脉内的血液有一部分通过这个分流的通道，流回心脏，而经胃和食管流的血就减少了，医学上叫门体分流术。这种方法对降低门静脉压力、防治出血、消除腹水有良好的效果。但手术比较复杂，危险性较大，术后易发生肝性脑病或吻合口栓塞，同时门静脉压力降低后入肝血流减少，对肝功能恢复不利，目前临床较少应用。现在也有个别单位试行分流＋断流同时进行的门脉高压手术，疗效有待进一步观察。

　　2.2  硬化栓塞疗法  经内镜硬化栓塞疗法是在食管下端曲张静脉内或静脉旁边注射硬化剂，使曲张静脉闭塞，类似于断流手术。另一种新疗法是在内镜下用橡皮圈结扎食管曲张静脉，使食管曲张静脉闭塞，血流中断，这种方法叫经内镜食管曲张静脉结扎术。以上这两种手术，病人痛苦较少，止血效果已经肯定，即使是不能做大手术的病人，也大多可以耐受这两种手术治疗。但常需作几次硬化栓塞或静脉结扎，方能起到有效防治出血的目的。

　　2.3  药物疗法  心得安（又叫普萘洛尔），片剂，每片10 mg，每次口服10～20mg，每日2～3次，终身服药。一般从小剂量开始，使心率下降为原来心率的25％。如原来基础心率为每分钟跳80次，服药后应降到每分钟跳60次。副作用：可引起头晕、心跳过慢、气短甚至哮喘发作等。不能用于哮喘、慢性支气管炎（老慢支）和糖尿病患者。 　

　　垂体后叶素，这种药物有较强的收缩内脏血管作用，使门静脉血流量明显减少，流到食管和胃底曲张静脉内的血液也随之减少，从而治疗上消化道出血。由于这种药物仅有静脉内用注射剂，没有口服片剂，作用时间短暂，因此，应在医生指导下使用。

　　在临床上常常是两种药物或方法联合应用，以防治门静脉高压症的上消化道出血，如心得安与丽珠欣乐联用，垂体后叶素与消心痛合用等。

　　【参考文献】

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　　　作者单位：201203 上海，上海市曙光医院东部肝胆外科

　　  (编辑：宋  冰)