遗传性血色沉着症

　　遗传性血色沉着症（Hereditary hemochromatosis HH）是导致铁过量吸收的一种铁调节紊乱。随时间的延续组织中铁过载和沉积, 导致各种慢性疾病和早逝。它是美国高加索人（白种人）中最常见的基因紊乱［１］。

　　1  正常的铁代谢

　　铁为所有体细胞所必需，对于氧的运输、氧化代谢和细胞生长、繁殖也是至关重要的。为了实施这些功能，铁必须与蛋白质结合。当铁被离子化或与无机化合物结合时具有潜在危害。在人体通常可见两种类型的含铁化合物：执行代谢或酶促功能化合物。血红蛋白、肌球蛋白、细胞色素和其他涉及氧运输和利用的蛋白质。贮存化合物，包括铁蛋白和含铁血黄素。铁蛋白是一种结合蛋白，是溶于水可动员的贮存化合物，是贮存铁的主要来源。含铁血黄素是一种不易利用、不溶于水的形式。在人体总铁量相对低时，贮存铁以铁蛋白组成占优势。当铁贮存量高时，含铁血黄素占优势。贮藏铁通常约占人体总铁的30%，当生理需要增加时，贮存铁提供铁的一种来源［２］。

　　铁平衡的调节通过吸收过程实现［２］。影响吸收的因素包括：肠道黏膜细胞的状况；腔内的因素，如蠕动；饮食的摄入，包括铁摄入的形式，如亚铁血红素铁比非亚铁血红素形式更易吸收；组织的贮存，如贮存铁减少吸收增加；造血活性比率增加吸收增加；组织中缺氧吸收增加。一旦铁通过十二指肠黏膜细胞吸收，就与一种携带蛋白结合，输送到可利用的部位。血浆中几乎所有的铁与转铁蛋白（Tf）结合，至少80%Tf结合的铁被带到骨髓［３］。正常情况下Tf约1/3被铁饱和。为转移到细胞内，转铁蛋白释放铁给特异的转铁蛋白受体（TfR）。所有细胞都能发现TfR，而在幼稚红细胞，肝细胞和胎盘细胞能发现相当高的浓度。当超过血浆Tf结合铁的能力，即转铁蛋白饱和度（TS）高于正常时，过量的铁被肝细胞和其他细胞摄取［４］。

　　2  病理生理学

　　血色沉着症是以铁过载为特征的一种常染色体隐性遗传学紊乱。有血色沉着症基因HFE纯合子突变者，从每日饮食中吸收3～4mg铁，这一比率较正常大2～3倍。正常贮存点变成铁过载，导致铁蛋白水平为正常的10倍。由于没有机制处理这些过剩，铁在肝脏，胰腺，垂体，心脏，滑膜和其他组织的实质细胞内沉积。铁超过正常细胞内铁蛋白的贮备，促进了自由基和活性氧介质的产生，引起器官和组织的细胞损伤［５］。
 
　　3  遗传学

　　1996年通过位置克隆确定血色沉着症基因。这一基因位于第6条染色体长臂，编码343个氨基酸大小的一种膜蛋白HFE。HFE在铁代谢作用中的准确机制未完全了解。一种流行的假设是HFE伴随另一种蛋白质β2微球蛋白（β2M），在细胞膜上与TfR相互作用。这一相互作用抑制了Tf对于这一受体的亲和作用，因而减少转铁蛋白（Tf）摄入到细胞内。HH 的HFE基因有两种突变，C282Y和H63D。在较流行的C282Y突变中，存在着一种碱基的置换，引起282位上的氨基酸由半胱氨酸（C）变为酪氨酸（Y）。含硫氨基酸的丢失破坏HFE的三维结构，因而它不再同β-2M结合。β-2M的作用是与其他蛋白质一起将新合成的HFE送出高尔基氏体,到达能与TfR结合的细胞表面。在C282Y突变时，HFE滞留在高尔基氏体，始终不能到达细胞表面。结果Tf 同TfR结合增强，过量铁被小肠、肝细胞和其他组织吸收。第二种突变H63D，在63位上组氨酸（H）残基被天门冬氨酸（D）置换。这一突变导致铁吸收增加的机制没有C282Y突变了解得那么清楚。与C282Y突变不同，H63D突变似乎不影响与β-2M的结合和细胞内的转运。推测H63D突变影响包括铁调节和细胞表面摄取的蛋白质的结合。

　　4  流行病学

　　HH患者中纯合子C282Y突变占82%～100%，表明这一基因型与临床疾病之间存在强烈的联系。没有两个C282Y突变的HH患者百分率小。三个研究结果提示4%～5%HH病人是C282Y和H63D混合杂合子。1%～2%HH病人是H63D突变纯合子，3%～4%是这一突变的杂合子。0%～1%是C282Y突变的杂合子，在两个研究中7%的HH病人不存在上述任何突变。在一些研究中研究对象的铁过载可能实际上归因于其他未认知的原因。高加索人群（白种人）中10%～15%是C282Y突变的杂合子携带者［３，４］。约25%是只有一个H63D突变的携带者。由于未知的原因，不是所有C282Y突变的纯合子个体表现出HH表型特征。

　　通常诊断为HH的至少25%女性和50%男性将逐渐表现出铁过载的征兆和症状。相反，20%～25%C282Y杂合子表现出以转铁蛋白饱和度升高为证据的HH表型特征，但大部分并不出现与纯合子突变相关的明显的器官损害。可能有症状的杂合子实际上是具有第二种未识别的突变的HFE混合杂合子，减轻了已知突变的较严重的表达。完全有可能不久将发现更多HFE突变，并阐明与HFE有关联的其他基因突变。使科学家能更好地解释这种紊乱的表型的异质性。C282Y突变虽然早已出现，但由于它能给予受影响的人早期生存的优势而得以延续，尤其是女性。这种基因的存在，在食物中铁缺乏时促使铁吸收增加。在发展中国家，今天典型的饮食补充足够的铁，以满足大部分人营养的需求。近几十年平均生存期充分地延长，受影响个体才长寿到足够累积铁并死于HH。

　　5  诊断

　　5.1  临床征兆和症状  HH的早期征兆和症状是非特异性和可变的。当铁过载进展时，组织损伤的征兆和症状变得更严重。早期征兆和症状是肝脏酶（AST，ALT）升高，体力降低，应激症，疲劳、关节痛，阳痿，无月经。晚期：灰色或铜色皮肤、肝硬化、肝癌，心脏疾病/心衰，糖尿病，垂体机能减退，性功能减退，慢性腹痛，严重疲劳，细菌感染率增加，脾肿大。

　　5.2  HH的实验室检测  评估铁状态和诊断HH的实验室几项检测：血清铁（SI），转铁蛋白（Tf），总铁结合力（TIBC），转铁蛋白饱和度（TS），血清铁蛋白（SF），HFE突变的DNA分析，肝铁指数（HII）。CAP推荐当出现TS升高时检测SF。评估铁代谢的实验室检测应审慎［６］。因为大量分析前和生理问题（日间变异、月经周期、口服铁、胃肠外铁、样本铁污染、病毒性、酒精性或其他肝炎、感染或急相反应、口服避孕药、生理变异、样本溶血）能或大或小、或高或低地影响结果。基因突变的DNA直接检测是有效的。有C282Y等位基因的人与正常HFE等位基因的人相比有一个更小的DNA片段。正常等位基因140bp，C282Y等位基因的突变产生较小的110bp和29bp DNA片段。
DNA检测不能预测这种紊乱的严重性，由于遗传的异质性和缺乏HH相关的表型表达，一种阴性的检测结果也不能排除诊断。

　　5.3  肝活检  评估肝细胞内铁沉积的肝活检用于HH诊断已很久。肝活检将确定肝硬化、肝纤维化和其他异常的存在。对于排除其他原因的铁过载肝活检的结果也是有用的。有血色沉着症的病人CAP推荐考虑肝活检［６］。

　　5.4  定量放血  通过连续放血（16～20放血量），没有发展为贫血证实铁过载［６］。不适或拒绝肝组织活检的病人定量放血是有用的。

　　6  治疗和管理

　　HH的治疗由两方面组成：初始治疗和长期维持。

　　6.1  初始治疗  每周抽出1个单位（450ml）全血1或2次，构成典型的初始或铁损耗治疗方式。每单位血约含250mg铁。初始方式持续到排除过量贮存铁和SF水平减少到大约50ng/ml。CAP推荐持续放血直到SF水平达到20ng/ml［６］。

　　6.2  长期维持  典型的长期维持是每年平均排除2～6个单位全血。SF水平应维持在100ng/ml以下［６］。

　　6.3  饮食推荐  在HH铁水平的管理中治疗性放血比较重要，饮食因素可能起小的作用。通过饮食限制HH病人摄入铁。

　　7  预后

　　诊断时铁过载所致器官损害的程度是预后的主要依据。器官和组织已发生的损害是不可逆的，通过治疗可以中止进一步的损害。肝硬化的存在减少寿命。诊断时有肝硬化的血色沉着症病人死亡率是无肝硬化病人的5倍多。诊断时没有肝硬化证据，寿命与无HH的人相同。

　　8  死亡率

　　同肝硬化有关的肝癌，肝衰和心衰是HH病人死亡的最常见的原因。HH病人死于肝癌比正常人高200倍以上。心肌病、糖尿病和肝硬化是HH人群较正常人更常见的死亡原因。在器官严重损伤发生前早期发现HH，降低死亡风险。

　　9  鉴别诊断

　　HH必须与血液学紊乱或代谢缺陷引起的继发性铁过载相鉴别。各种类型的贫血引起过量铁的累积。肝脏疾病引起的铁过载也能引起TS水平升高。经历多次输血和过量使用处方或非处方铁补充剂的人也有铁过载的风险。建立继发性铁过载的诊断可能需要病史、肝活检和/或生化和血液学分析。在某些病人，继发性原因和HH两者促进铁过载。

　　10  普查

　　由于血色沉着症的流行性，相当的发病率和死亡率，早期诊断的好处和容易有效的治疗，它的普查是一个极好的选择。在出现明显临床铁过载症状之前确诊HH患者是人群筛查的目的。无症状HH个体的筛查比治疗症状发展的受影响个体更有成效。目前CAP推荐使用铁研究，而不是DNA检测筛查HH［６］。CAP指南推荐筛查大于20岁的人群。在澳大利亚的一个有限研究中报道了新生儿筛查［７］。使用干血滴样本筛查新生儿镰状形红细胞疾病，苯丙酮尿症，原发性甲状腺机能减退，半乳糖血症和先天性肾上腺增生。所有这些紊乱都没有HH更常见。

　　HH需要进一步研究的最重要的目标是基因型和表型之间相互关系，筛查的最佳方式、成效比分析，种族的确定，法律和牵涉的社会问题的多中心探索研究。

　　11  伦理的考虑

　　HH是一种遗传学紊乱，需要使可能的遗传歧视减到最小。同其他遗传紊乱一样，假如作出这种诊断，可能取消或很难获得健康保险或人寿保险。无症状血色沉着症的人，因遗传歧视影响雇佣和保险的实例已有报道［８］。尤其烦恼的是C282Y和H63D突变各种表型表达问题。如果DNA检测用于筛查，可能仅仅存在遗传诊断而始终不发展为铁过载的个体受到歧视。必须重视通过筛查早期发现的好处，反对遗传歧视的潜在危害。

　　12  所放血液的利用

　　HH病人治疗性收集的血液不符合美国食品药品管理署制定的可接受标准。不考虑他们作为严格的献血员。他们的血不用于输血。在加拿大、澳大利亚、挪威、瑞典和南非采用HH个体的血。

　　13  未来的方向

　　为HH早期发现，必须很好地告知医生这种紊乱的真实发病率、遗传学基本概念、作为筛查试验的TS值和推荐的诊断法则。提高HH发现的其他策略，包括考察当地医务人员并改进医学院校教育。政策的制订者和雇主必须接受有关早期发现HH好处的教育。

　　【参考文献】

　　1  Rebecca JL，Vicky AL.Hereditary Hemochromatosis:a case study and review.Clin Lab Sci，2001，14（3）:196.

　　2  Edwards CQ,Griffen LM,Goldgar D,et al.Prevalence of hemochromatosis among 11,065 presumably healthy blood donors.N Engl J Med,1988,318:1355-1362.

　　3  Burke W,Thomson E, Khoury MJ,et al.Heteditary hemochromatosis:Gene discovery and its implication for populationbased screening.JAMA,1998,280:172-178.

　　4  Mclaren CE,Gordeuk VR,Looker AC,et al.Prevalence of heterozygotes for hemochromatosis in the Caucasian population of the United States.Blood,1995,86:2021-2027.

　　5  Andrews NC,levy JE.Iron is hot:an update on the pathophysiology of hemochromatosis.Blood,1998,92:1845-1851.

　　6  Huebers HA,Finch CA.Transferrin:physiologic behavior and clinical implications.Blood,1984,64:763-776.

　　7  Mclaron CE,Mclachla GJ,Halliday Jw,et al.Distribution of transferrin saturation in an Australian population:relvance to the early diagnosis of hemochromatosis.Gastroentetrology,1998,114:543-549.

　　8  Press RD,Flora K,Gross C,et al.Hepatic iron overload:dircct HFE（HLA-H） mutation analysis vs quantitative iron assays for the diagnosis of hereditary hemochromatosis.Am J Clin Path,1998,109:577-584.

　　作者单位：430033 湖北武汉，武汉市普爱医院
 
　　（编辑：守  中）