晚期非小细胞肺癌的二线治疗

【摘要】  尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但是大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因此目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌临床研究的焦点。二线治疗药物：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。

【关键词】  非小细胞肺癌；二线；化疗；靶向治疗

    Second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer

    XU Jian-ping. Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences Tumor Hospital. Beijing 100021，China

    【Abstract】  Despite improvements in first-line chemotherapy，the majority of patients with advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）progress after initial therapy and are candidate for second-line therapy. As a result，second-line therapy has been a major focus of clinical cancer research. Second-line therapy with single-agent docetaxel,pemetrexed，gefitinib ,or erlotinib offers patients a significant survival and QOL advantage.

    【Key words】  NSCLC;second-line; chemotherapy;targeted therapy

    肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占80%。而60%患者就诊时已属晚期，治疗主要采用以化疗为主的综合治疗［1］。目前用于临床的化疗药物如紫杉醇（paclitaxel）、健择（gemcitabine）、伊立替康（irinotecan）、长春瑞滨（vinorelbine）等对初治非小细胞肺癌患者单药有效率为20%～30%。与顺铂联合应用时缓解率为35%～50％，中位生存期为9～11个月，66％～78％的症状得到改善，1年生存率接近35%。铂类与第三代化疗药物联合方案已经成为当今晚期非小细胞肺癌标准一线化疗方案，尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但其疗效仍不尽如人意。大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因此人们更关注非小细胞肺癌二线治疗的临床效果。目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌研究的焦点。

　　1  二线化疗

    1.1  多烯紫杉醇 （docetaxel，TXT）  它是一个半合成的紫杉类衍生物，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管解聚，产生稳定的微管束。由于微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞的分裂和增殖。在体外人瘤株筛选和动物试验中对多种肿瘤均有效，属于广谱的抗肿瘤植物药。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少。体液潴留多见于多疗程化疗后的患者，适量的皮质甾体类激素能预防其发生。泰索帝对顺铂耐药的NSCLC 无临床交叉耐药。国外一组Ⅱ期研究证实，在初次含顺铂化疗失败或复发的NSCLC， 泰索帝可产生16%～25%的缓解率。7个Ⅱ期研究的312 例NSCLC病人，单药泰索帝100mg/m2,3周为一周期，总的缓解率为14%～20%,中位生存时间最长不超过7个月，1 年生存率为25%～44%。因此单药泰索帝成为第一个NSCLC 含铂类化疗失败后的标准二线治疗。2000 年，Shepherd等［2］（TXT 317试验） 开展的一项有影响的临床试验，应用单药泰索帝75mg/m2二线治疗NSCLC 病人，与最好的支持治疗比较，中位存活时间分别为7.5 个月及4.6个月，生存时间延长2个月（P=0.01）,1年生存率分别为37%及12%，1年生存率提高25%（P=0.003）。明显延长了晚期非小细胞肺癌病人的生存时间并改善了症状。在提高生存质量（疼痛减轻、疲劳恢复）方面较最佳支持疗组具有明显优势（P<0.05）。这表明泰索帝二线治疗优于最佳支持治疗［3］。TXT 320试验，TXT 75mg/m2或100mg/m2，与NVB 或IFO 二线治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验，第一组TXT 100mg/m2;第二组TXT 75mg/m2;第三组NVB 30mg/m2,每周1次,4周为一周期;第四组IFO 2g/m2,每日1次，连续3天,4周为一周期相比较。尽管有的病人既往化疗应用过紫杉醇，TXT 100mg/m2及TXT 75mg/m2组的总的缓解率分别为11.9%及7.5%，而NVB 及IFO 组的缓解率仅为1%。TXT 75mg/m2组的生存时间最长,32%的病人生存超过1 年，其他两组分别为21%及19%（χ2检验P=0.025）。据上述两个大型的Ⅲ期临床随机研究（TAX 317 和TAX 320） 显示,Docetaxel 二线治疗的有效率分别是7.1%和6.7%,中位TTP分别为10.6周和8.5周,1 年生存率分别为37%和32%,优于最佳支持治疗和去甲长春花碱、异环磷酰胺［4，5］，因此泰索帝成为目前晚期NSCLC二线治疗的标准方案。

    1.2  培美曲塞（pemetrexed，ALIMTA）  是一种多靶点叶酸抑制剂的抗代谢药，抑制DNA 合成的三种关键酶：胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶和环氧丙酰胺核糖核苷酸甲基转移酶（GARFT）， 从而抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,抑制肿瘤细胞的复制。剂量限制性毒性为骨髓抑制、黏膜炎及腹泻,所有这些毒性通过补充叶酸及VitB12明显降低。2003年，澳大利亚学者Smit 等［6］进行了培美曲塞二线治疗81 例NSCLC 的Ⅱ期临床试验，均为一线治疗中或一线治疗结束后3 个月内肿瘤进展，培美曲塞500mg/m2 d1， 21天为一周期。入组病人按既往是否使用铂类药物分为两组，其中79 例可评价疗效，有效率为8.9%（既往应用铂类药物组的有效率为4.8%， 未应用铂类药物组为14.1%）， 中位缓解期为6.8 个月，中位生存期为5.7个月，6个月的生存率为48%， 疾病进展的中位时间为2 个月。主要毒性为可逆性骨髓抑制。因而认为非铂类药物一线化疗失败后3个月内的晚期NSCLC， 培美曲塞作为二线治疗方案是有效的。2004年Hanna 等［7］应用培美曲塞和泰索帝二线治疗571例NSCLC 的Ⅲ期随机对照研究，提供了进一步的证据，培美曲塞500mg/m2静注，补充叶酸、VitB12及地塞米松; 泰索帝75mg/m2 d1 静注，同时服用地塞米松，21天为一周期。既往90%应用铂类，28%应用紫杉醇。共化疗2241周期（中位3， 范围0～20）。培美曲塞和泰索帝的缓解率分别为9.1%及8.8%， 病情稳定率分别为45.8% （n=264） 及46.4%（n=274），中位生存期分别为8.3个月及7.9个月，1 年生存率分别为29.7%及29.7%， 培美曲塞的疗效与泰索帝相似。Ⅲ～ Ⅳ度中性粒细胞减少发生率分别为5.3%及40.2%，P<0.001， 发热性中性粒细胞减少发生率分别为1.9%及12.7%，P<0.001， 贫血发生率分别为4.2%及4.3%， 血小板下降发生率分别为2%及<1%。Hanna等的研究表明,培美曲塞和泰索帝二线治疗NSCLC 疗效相近（缓解率、无病生存时间及总的生存时间）。但培美曲塞与泰索帝相比临床耐受好，骨髓抑制轻。2006年的ASCO会议上，Demarinis［8］更新了该研究的生存期结果。此研究分析了自2003年1月首次资料分析以来23个月内所搜集到的数据。结果显示,培美曲塞组和泰索帝组的OS相似,分别为8.3个月和8.0个月,风险比也相当。再次表明培美曲塞作为NSCLC的二线治疗药物,对生存期的影响与泰索帝相似,在毒副反应方面比泰索帝明显减少,患者更容易耐受。2004年培美曲塞被美国FDA批准用于NSCLC的二线治疗。

    1.3  新药  Vinflunine （VFL）， 一种新的氟化的长春花植物碱衍生物，动物实验具有高度的抗肿瘤活性。VFL 320mg/m2，3周为一周期，单药治疗既往接受铂类化疗的NSCLC 病人，62 例可评价疗效，38例（61%， 95%，CI49%～73%）肿瘤得到控制，5例（8%， 95%，CI1%～15%） 达 PR， 持续5.8 个月（95%，CI416%～719%）， 33 例（53%， 95%，CI41%～66%） SD， PFS 为2.6 个月（95%，CI1.4%～3.8%），15.8% 周期（25.4%的病人） 出现Ⅲ/ Ⅳ度中性粒细胞下降，10.4% 周期（23.8%的病人） 出现Ⅲ度贫血及血小板少见，≥Ⅲ度非血液学毒性包括肌痛（5%周期，15.9%病人）、疲乏（1.9%周期，6.4%的病人）、口腔炎（1.4%周期,4.8%的病人）、便秘（2.3%周期,7.9%的病人）、腹痛及关节痛（1.4%周期，4.8%的病人）。认为VFL 对疾病控制率及PFS 的疗效乐观，毒性易于处理并可逆，进一步临床试验正在进行［9］。

　　2  靶向治疗

    虽然细胞毒药物的新药研发不断进步,但对于提高晚期NSCLC 的生存期十分有限。随着对肿瘤生物学认识的加深，我们把针对细胞受体、基因、调控分子等信号传导为靶点的治疗，称之为“靶向治疗”。研究最为广泛的靶向治疗药物主要有EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂和环氧化酶抑制剂等。

    2.1  吉非替尼（gefitinib，ZD1839）  是与ATP 竞争性结合的小分子,能选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶,影响信号传导。吉非替尼治疗NSCLC的研究最为广泛。Ⅰ期研究表明对包括NSCLC在内的多种实体瘤有效。国外两个Ⅱ期临床研究（IDEAL1［10］和IDEAL2［11］） 结果显示，口服吉非替尼（250mg/d） 作为二线或三线治疗化疗失败的NSCLC，其有效率分别为18.4%和12%，症状缓解率分别为40.3%和43%，生存期分别为7.6 个月和7 个月,1 年生存率分别为35%和27%，前者的疾病控制率和疾病无进展生存期（PFS） 分别为54.4%和2.7 个月。IDEAL1和 IDEAL2二线或三线治疗NSCLC优于常规二线化疗药物docetaxel的7%～10%的有效率。另外靶向治疗如果有效，它是真正意义上的有效，较化疗有效时间持久，IDEAL1 的中位有效持续时间为13个月，IDEAL 2为7个月。疾病相关症状的改善常出现在服药后的8～10天。Gefitinib的疗效和既往化疗、PS评分、EGFR表达尚无明确相关，女性、腺癌、不吸烟者、EGFR突变和含支气管肺泡癌成分者对Gefitinib有较好的疗效。250mg剂量组较500mg耐受性好，毒副作用包括腹泻和皮疹，皮疹的发生可能和疗效相关。ISEL 研究［12］比较了Gefitinib与最佳支持治疗二线治疗晚期NSCLC，虽然总体上Gefitinib未能较最佳支持治疗进一步改善总体生存，但亚组分析显示，该药明显延长亚洲患者总体生存。2006年NCCN指南（中国版） 推荐吉非替尼用于二线或三线治疗晚期NSCLC。

    2.2  厄洛替尼（erlotinib，tarceva）  是一种口服的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。其分子结构与吉非替尼稍微不同,侧链成镜像对称,因此它与表皮生长因子受体酪氨酸激酶区ATP 结合袋结合的亲和力更高、特异性更强。BR21试验［13］是酪氨酸激酶抑制剂治疗NSCLC第一次显示出生存优势的临床试验。Erlotinib有效率为8.9%， 而安慰剂有效率< 1%， 中位有效持续时间分别为7.9 个月和3.7 个月。与安慰剂相比,中位 PFS更具优势，分别为2.2个月和1.8个月（HR= 0.70，P<0.001）， 中位OS两者分别为6.7 个月vs4.7个月（HR=0.73,P<0.001）， 非吸烟者生存更具优势（HR=0.4）。5例患者因为毒性终止治疗。另一方面，Erlotinib明显改善患者疾病相关症状，提高患者生活质量。与乳腺癌Her - 2 和herceptin疗效关系不同，EGFR表达（IHC） 与TK抑制剂疗效间没有显示出明显关联，EGFR 拷贝数（FISH）、EGFR突变（测序） 与TK抑制剂疗效明显相关，特别是存有突变。NSCLC的EGFR突变患者约85%是19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变，尤以前者获益更为明显。与Gefitinib相似,不吸烟者、女性、腺癌特别是肺泡癌和东方人对Erlotinib疗效较好，日本人的疗效是西方人疗效的3倍。皮疹与生存明显相关，无皮疹者中位生存1.5个月，Ⅱ～Ⅲ皮疹者为19.6个月，Gefitinib这种关系不如Erlotinib明显。厄洛替尼在单药（150mg/d）作为二、三线治疗的Ⅲ期临床试验（BR.21）中已被证实能显著延长各种类型NSCLC 患者的生存期,在全世界超过60 个国家被批准用于晚期NSCLC 二、三线治疗。TRUST［14，15］是一项给晚期NSCLC患者提供厄洛替尼治疗的大型、Ⅳ期开放性临床研究。结果显示,特罗凯对亚洲晚期肺癌的疾病控制率为77%，中国大陆更高达81%，PFS为4.2～6.5个月,而3～4度的毒性发生率<3%。82%的患者出现皮疹,但严重皮疹的发生率仅为10%,其他副作用也少见。可以这样说,厄洛替尼是晚期NSCLC患者的有效并可良好耐受的治疗药物。

    2.3  其他靶向药物  ZD6474 是一种口服制剂,能通过靶向抑制VEGF、EGF和RET受体酪氨酸激酶活性而达到抗肿瘤作用［16］。Natale等［17］比较了ZD6474与吉非替尼在一线或二线以铂类为基础的化疗失败（因毒性或肿瘤进展）的患者中的疗效和毒性,共168例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者入组，ZD6474（n=83）的PFS（11.0周）明显高于吉非替尼组（n=85）的PFS（8.1周）， 8周疾病控制率两组分别为45%和34%。在间歇后，37例从吉非替尼转为ZD6474治疗,其中16例获得8周疾病控制，29例从ZD6474转为吉非替尼治疗，7例获得8周疾病控制。两者OS差异无显著性,分别为6.1 个月和7.4 个月。副作用主要是腹泻、皮疹和无症状的QT延长。此研究结果表明ZD6474获得了比吉非替尼更长的PFS,值得进一步的大样本随机对照研究。有学者［18］评价了ZD6474单药治疗铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒性,在53例可评价患者中，6例PR（11%），27例疾病得到控制（51%），主要毒性作用同上。Heymach等［19］进行的随机双盲研究,比较了ZD6474（100mg或300mg）+多西他赛（DOC）与DOC单药相比治疗以铂类为一线化疗失败的局部进展或转移NSCLC的疗效和毒性。共入组127例患者,随机分到ZD6474 100mg +DOC（n=42）， ZD6474 300mg+DOC（n=44），DOC单药（n=41）。结果显示三组的PFS分别为19周、17周及12周。亚组分析显示,不管患者的组织学类型是否为腺癌,在PFS上ZD6474 +DOC均比DOC单药有优势。

    Sorafenib是一种小分子的Raf激酶抑制剂，还可以阻断VEGFR、PDGFR、Flt - 3和c - Kit激酶,主要副作用是皮疹和腹泻。Sorafenib单药二线治疗晚期NSCLC，入组54例患者，其中49例为Ⅳ期患者，51例可评价的患者中，4例（8%）PR，59%的患者达SD，MST为29.3 周，中位TTP为14.7 周,常见的毒副作用包括腹泻（40%）、手足综合征（37%）、疲乏（27%）和恶心（25%）， 1例患者因咯血而死亡［20］。另一项Ⅰ期临床试验sorafenib（200mg或400mg bid） 联合iressa （250mg bid） 治疗复发的NSCLC，32 例病人入组，主要毒副作用是腹泻（53%）、ALT 升高（41%）、疲乏（37.5%）、皮疹（22%）、手足综合征（12.5%）和高血压（12.5%）， 1例（3%）患者PR，20例（63%）SD， 中位PFS为18周［21］。

    Sunitinib是一种口服小分子制剂，阻断肿瘤细胞的VEGFR、PDGFR、Flt - 3和c - Kit激酶活性，常见的副作用包括疲乏、腹泻、骨髓抑制、皮疹等［22］。Sunitinib 治疗肺癌的研究正在进行中，一项研究入组63例既往治疗失败的晚期NSCLC,单药sunitinib 50mg/d，连服4周休2周直至病情进展，有效率为9.5%， SD为41%［23］。

　　3  联合治疗

    3.1  联合化疗  一些研究探讨了泰索帝单药与联合用药二线治疗晚期NSCLC的疗效。Park 等［24］应用卡铂联合泰索帝二线治疗22 例晚期NSCLC， 卡铂AUC=5 d1， 泰索帝75mg/m2d1， 21天为一周期。1例（4.5%） PR，7例（31.8%） SD， 14 例（63.6%）PD， 中位生存时间为5 个月，骨髓抑制为主要毒副作用（白细胞下降及血小板下降）， 但可很好地耐受。与其他二线化疗方案相比，该研究的疗效令人失望，认为二线治疗已使用铂类的晚期NSCLC， 卡铂联合泰索帝似乎不可取。

    Takeda等［25］二线治疗65 例ⅢB 期及Ⅳ期病人，一组单用泰索帝60mg/m2 d1 ; 另外一组泰索帝60mg/m2 d1，健择800mg/m2 d1、8， 21 天为一周期,治疗直至肿瘤进展停药。泰索帝联合健择总生存期风险比为0.89 ; 中位生存时间分别为11.3 个月及10.1 个月，1 年生存率分别为47%及38%， 无病进展时间风险比为0.68 ; 中位无进展生存时间分别为3.1 个月及2.1 个月。认为泰索帝联合健择对已治疗的病人由于间质性肺病变的高危因素而毒性增大，因此单药泰索帝仍为NSCLC 标准的二线治疗方案。

    Pectasides等［26］应用单药泰索帝与泰索帝联合依立替康对比二线治疗含铂类化疗复发后130 例NSCLC患者，一组泰索帝75mg/m2 d1 ; 另外一组泰索帝30mg/m2 d1、8,依立替康60mg/ m2 d1 、8， 21 天为一周期，每周期评价毒性，每2 周期评价疗效。泰索帝联合依立替康的总有效率高于单药泰索帝，分别为20% 及14%， 但此种差异无显著性（P=0.36）， 泰索帝联合依立替康的TTP 长于单药组，分别为5.6 个月及4.8个月,P=0.065， 总的生存时间分别为6.5个月及6.4个月,P=0.49，1年生存率无明显差别，分别为37%及34%，P=0.72。认为泰索帝联合依立替康的有效率、中位生存期及1 年生存率并不高于单药泰索帝，单药泰索帝仍为治疗NSCLC 标准的二线治疗。

    上述研究均发现两药联合化疗组客观缓解率较单药组有所提高或相似，但总的生存时间未见明显延长，而毒性明显增加，因此，目前晚期NSCLC二线治疗不主张采用泰索帝的联合方案。

    一项Ⅱ期临床试验，评估每2 周一次应用依立替康联合健择治疗难治或耐药的30 例NSCLC 病人,依立替康150mg/m2， 随后应用健择1000mg/m2 d1、15， 28 天为一周期。结果，27 例病人可评价疗效、生存时间及毒性，Ⅲ度血液学毒性包括白细胞下降（11.1%）， 贫血（14.8%）， 血小板下降（7.4%）， Ⅲ度非血液学毒性包括腹泻（3.7%），肝脏损伤（3.7%）， 呼吸困难（3.7%） 及恶心（3.7%）。无Ⅳ度血液学毒性和非血液学毒性发生。疗效PR:5/27（18.5%）， SD：9/27（33.3%） 及PD:13/27（48.1%）。中位生存时间为7.5 个月，1年生存率为34.9%。认为2 周方案的依立替康联合健择治疗难治或耐药的NSCLC 具有抗肿瘤活性，易于耐受，疗效高，中位生存时间长［27］。Kouroussis［28］的一项Ⅱ期临床试验，健择与草酸铂联合二线治疗24 例NSCLC 病人。健择1500mg/m2d1、8， 草酸铂130mg/m2， d1、8， 21 天为一周期。所有病人皆可评价毒性，23 例病人可评价疗效，3例PR（13%;95%，CI 0.72%～26.81%）， 6 例SD（26%）， 中位无进展生存期为3个月（范围1～12.7个月）， 中位生存时间为5.6个月（范围1～14 个月）， 无Ⅳ度白细胞下降发生，Ⅲ度白细胞下降4 例（17%）， Ⅲ度贫血3 例（12.5%）， Ⅲ度血小板下降2例（8%）， Ⅲ度神经毒性2 例（8%），健择与草酸铂联合化疗的毒性易于耐受，对已治疗病人的疗效并未明显提高。因而认为健择及依立替康单药及联合化疗的结果，并不优于泰索帝或培美曲塞。

    3.2  化疗联合靶向治疗  分子靶向药物联合化疗药物二线治疗晚期NSCLC的研究正在进行中。EGFRTKIs毒性低，与化疗药物毒副作用不叠加，因此人们一直对化疗药物联合TKI治疗NSCLC寄予厚望，然而吉非替尼和厄洛替尼联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增加疗效，但有无表皮生长因子受体突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响结果，研究中虽有部分患者受益，但其疗效仍待深入研究。

    一项Ⅱ期培美曲塞联合奥沙利铂、贝伐单抗二线治疗晚期NSCLC临床研究报道，共入组36例患者，31例可评价疗效，其中PR8例（26％），SD14例（45％），中位无进展生存期为5.8个月，中位生存时间为10.9个月。研究表明该联合方案反应率令人鼓舞，患者可以耐受，值得进一步研究。

    3．3  靶向药物联合治疗  一项Ⅱ期临床研究中Herbst等［29］报道了40例治疗后复发的NSCLC接受厄洛替尼150mg/d联合贝伐单抗15mg/kg的研究结果，8例（20％）达到部分缓解（PR），26例（65％）疾病稳定（SD），中位生存时间为12.6个月，中位无进展生存期为6.2个月，一年生存率高达54%。该项研究提示贝伐单抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物联合，用于难治性晚期NSCLC是安全和有效的，显示出较好的应用前景,但需要更大样本的临床研究进一步证实。该研究也是靶向药物联合运用在肺癌中的首个成功报道。4  小结

    总之，晚期非小细胞肺癌一线化疗失败后，可选择的二线药物为：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼等。二线化疗应进行多少周期缺乏随机对照Ⅲ期研究的证据目前尚未定论。目前证据不支持晚期非小细胞肺癌二线化疗采用二药联合方案。晚期非小细胞肺癌二线方案选择的主要目的是延长患者生存期，提高生活质量。在生存时间、生活质量与治疗不良反应间寻找最佳平衡点是二线方案选择的重要指导思想。而二线治疗是优先选择靶向药物还是细胞毒药物目前也未定论。很明显，NSCLC这类实体瘤不是单个分子生物学事件。NSCLC生物学上的异质性使之仅有少部分患者对EGFRTKIs治疗效果较好。靶向药物之间的联合或靶向药物与化疗药物的联合可能具有较好的应用前景。在评价新的治疗和制定治疗措施时，生存期和生活质量应该较肿瘤疗效（肿瘤反应率）更为重要。靶向药物与化疗药物有效的配合将给患者带来更大的益处。

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作者单位：100021 北京，北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院