点击显示 收起
【摘要】 目的 探讨临床应用的一线抗结核药物引起的肝损害状况。方法 对比分析乙肝病毒感染单纯HBsAg(+)、HBsAg(+)和HBeAg(+)、HBsAg(+)和HBeAb(+)以及丙肝病毒携带者和肝炎病毒阴性患者之间经过抗结核治疗后肝功能损害情况。结果 736例病例中，肝功能损害总的发生率为16.0%(118/736)，乙肝HBeAg(+)，乙肝HBeAb(+)以及丙肝病毒感染组发生肝功能损害的比率明显高于乙肝病毒阴性组和单纯HBsAg(+)组，乙肝病毒阴性组和单纯HBsAg(+)组发生肝功能损害的情况统计学上差异。同时还发现，大于60岁年龄组发生肝功能损害的几率要明显高于小于60岁的年龄组。结论 合并肝炎病毒感染、老年是抗结核药物引起肝功能损害的主要危险因素，临床应用抗结核药物时，针对此类病人需要密切关注其肝功能损害情况。
【关键词】 抗结核药物;结核、肝;肝功能损害
目前治疗肺结核的大多数的抗结核药物对肝脏具有明显的损害作用，也是部分患者不能完成化疗疗程的原因之一。在合并乙型肝炎病毒(HBV)感染和老年病人中，这一状况显得尤为突出，为了进一步了解抗结核药物对不同人群的肝功能的损害情况，本文对我院1998-2008年十年间病人作一回顾性调查，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 资料来源 选取我院1998-2008年确诊继发性肺结核患者736例，入选病例根据临床症状(咳嗽、发热、盗汗以及乏力等)，胸部X线检查，痰集菌及(或)痰结核菌培养结果而明确诊断性继发性肺结核[1]，所有患者均系初治病例，并完成2个月强化期治疗。在抗结核治疗过程中，应用过其他损肝药物的患者不作为本研究的对象。
1.2 一般资料 736例继发性肺结核病例中：男394例，女342例，年龄18～76岁，平均年龄44.2岁。通过乙肝五项指标和丙肝抗体检查分为(1)A组：即HBeAg(+)组〔HBsAg(+);HBeAg(+)，HBcAb(+)、HCV(-)〕：64例，男34例，女30例，年龄23～70岁，平均46.5岁。(2)B组：即HBeAb(+)组〔HBsAg(+),HBeAb(+)，HBcAb(+)、HCV(-)〕：92例，男50例，女42例，年龄18～65岁，平均42.3岁。(3)C组：即单纯HBsAg(+)组〔HBsAg(+)，HCV(-)〕：190例，男104例，女86例，年龄22～64岁，平均43.2岁。(4)D组：即HCV阳性组42例，男24例，女18例。年龄24～52岁，平均年龄41.5岁。(5)E组为对照组〔HBsAg(-)，HCV(-)〕：348例，男182例，女166例，年龄22～76岁，平均年龄46.7岁。以上病例均无长期饮酒史(见表1)。 表1 736例患者的病例分布情况
1.3 化疗方案与药物剂量
1.3.1 抗结核化疗方案主要有 (1)2S(E)HRZ/4HR，(2)2S(E)HRZ/7HRE,(3)2HL2ZE/7HL2E，H：异烟肼，R：利福平，L：利福喷丁，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，S：链霉素。
1.3.2 抗结核药物剂量 体质量<50kg者：H：0.3g/d，R：0.3g/d，L：0.6g：1次/周，Z：1.0g/d，S：0.75g/d，E：0.75g/d;体质量≥50kg者：H：0.3g/d，R：0.45g/d，L：0.45g：2次/周，Z：1.5g/d，S：0.75g/d，E：0.75g/d。
1.4 肝损害诊断标准[2,3〗 化疗开始时肝功能化验为正常，在化疗开始1周后出现谷丙转氨酶(ALT)≥2倍UIN(正常值上限)及(或)总胆红素(TBIL)≥2倍UIN，排除其他原因引起的肝损害，则认为是抗结核药物所致的肝损害。损害程度：2UIN5倍UIN且TBIL>5倍UIN者为重度肝损害。
1.5 统计学处理 采用EPL2000统计软件方差分析。不同组别之间，肝损害的发生率的差异应用卡方检验。
2 结果
736例肺结核病人均完成了2个月强化期治疗，无死亡病例。在抗结核治疗过程中，出现肝功能损害者118例，发生率约16.0%(118/736)，乙肝HBeAb(+)组出现肝功能损害30例，发生率46.9%;乙肝HBeAg(+)组出现肝功能损害36例，发生率39.1%;单纯HBsAg(+)组出现肝功能损害20例，发生率105%;我们同时分析了42例HCV阳性病例时发现，有14例出现了肝功能损害，发生率为33.3%;在174例HBV和HCV阴性病例中，出现肝功能损害18例，发生率5.2%。HBeAg(+)组、HBeAb(+)组和HCV(+)组肝功能损害发生率明显高于对照组，经过统计学处理差异有显著性(P<0.01)。HBeAg(+)、HBeAb(+)组肝功能损害发生率亦明显高于单纯HBsAg(+)组，二者差异有显著性(P<0.01)。HBeAg(+)组、单纯HBeAb(+)组与对照组二者差异无显著性(P>0.05)。
在出现肝功能损害的程度上，HBeAg(+)组、HBeAb(+)组和HCV(+)组中生度肝损害发生率分别为：80%、72.2%和100%，要明显高于对照组的33.3%，经过统计学处理差异有显著性(P<0.05)。详细结果见表2。
在出现肝功能异常的时间上，HBeAg(+)组、HBeAb(+)组和HCV(+)组，在抗结核开始后两周内的发生率分别为60%、61.1%和33.3%，均明显高于对照组的11.1%，差异有显著性(P<0.05)。结果见表3。表2 各组抗结核药物引起的肝功能损害程度表3 不同组别出现肝功能损害的时间
我们按年龄将患者分为>60岁和≤60岁2组，>60岁组共有103例，发生肝功能损害56例，占27.2%;≤60岁共有530例，发生肝功能损害62例，占11.7%;两者之间的差异有显著性(P<0.05)。我们也对不同性别患者之间的肝功能损害作了观察，394例男，有82例出现肝功能损害，占20.8%，342例女性，有36例出现肝功能损害，占10.5%;两者之间差异有显著性(P<0.05)，详细见表4。 表4 不同年龄和性别肝功能损害情况
3 讨论
在各种疾病的治疗中，至今已有数百种药物可引起患者的肝功能损害[4]，而抗结核药物是引起肝功能损害的最常见药物[5]。据国内外文献报道[6～8]，抗结核药物引起肝功能损害总的发生率2.5%～34.9%不等。在一线抗结核药物中，主要为异烟肼、利福平(包括利福喷汀)和吡嗪酰胺。文献报道[9]：利福平和吡嗪酰胺联合应用中，肝损害更容易出现，肝损害发生率达26%。
在本文观察的736例肺结核患者中，出现肝功能损害总的发生率为16.0%，与国内外文献报道[6～8]一致。我们分析的乙肝HBeAg(+)组和乙肝HBeAb(+)组之间，发生肝功能异常的比率分别为46.9%和39.1%，与国内朱育银等[10]报道的结果相似。经过统计学分析，乙肝HBeAg(+)组和乙肝HBeAb(+)组出现肝损害的比率之间没有明显的差异，但显著高于HBV的低水平复制，其对肝组织均造成了损害。而抗结核药物通过破坏肝细胞膜，干扰细胞代谢及免疫损伤进一步加重了肝功能损伤。
我们分析出现了肝功能损害的时间时发现，HBeAg(+)组、HBeAb(+)组和HCV(+)组，肝功能异常出现时间较早，多在开始治疗后2周内出现。而对照组，抗结核治疗后出现肝功能损害多发生在开始治疗后4周左右。同时我们发现HBeAg(+)组、HBeAb(+)组和HCV(+)组发生肝功能损害多为中重度损害，而对照组多为轻度损害。这一结果进一步提示，感染肝炎病毒的患者，即使肝功能正常，但肝细胞以及肝组织可能已经出现了程度不同的病理性损害，当给予抗结核药物后便超出了代偿限度而出现肝损害。
本组资料显示单纯HBsAg(+)组其出现肝功能异常的比率、肝功能损害的程度及肝功能损害的时间，其与HBeAg(+)组、HBeAb(+)组相比差异均有显著性，而与对照组相比差异无显著性，其可能与病毒感染后细胞的损伤主要因为发生了免疫应答[11]，而HBsAg不是免疫攻击的靶细胞;故对肝细胞损害较小。且亦有部分患者为一过性病毒感染，其对肝细胞损害轻微。故应用抗结核药物治疗后对肝功能影响很小[相对于HBeAg(+)组、HBeAb(+)组]。
我们以60岁为界限将患者分为2组观察，发现两组之间的发生肝功能损害差异有显著性，即老年人在抗结核治疗过程中，更易出现肝功能损害。杨玉等研究[12〗亦表明，老年人出现组织机能衰退，体内含水量偏少，使药代动力学发生某些变化，如药物半衰期延长，清除率降低，多数老年人由于白浆蛋白偏低，药物与白浆蛋白结合减少，游离的活性药物浓度较高，致使药物毒副反应的发生率较常年高。
有研究[13]，在抗结核治疗引起的肝损害患者中，男较女性更易出现。本组资料的统计分析发现，男患者出现的肝损害的发生率要显著高于女性患者出现肝损害的发生率。这似乎与文献报道吻合。但我们进一步分析发现，本组资料男女患者在感染HBV病毒比率上没有明显差别，且男患者中不存在长期饮酒因素。至于性别因素在抗结核治疗过程中，是否是容易出现肝损害的一种因素需进一步研究。
综上所述，我们建议，对于肝炎病毒感染，老年的结核病人，在化疗过程中，密切关注肝损害的发生。每周(至少每2周)检查肝功能，做到及早发现肝损害，及时调整化疗方案，以避免给患者造成不必要的伤害。
【参考文献】
1 中华医学会结核病分会.肺结核诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志，2001，24(2)：70-74.
2 肖清华，邓泽珍，刘建湘，等.抗结核药物肝损害危险因素分析.中国抗生素杂志，2004，29(2)：760-761.
3 程书权.抗结核药物性肝损害172例.药物流行病学杂志，2004，13(4)：195-198.
4 程朝英，朱德健，张遥衡.药物性肝损害的防治.中国药业，2001，10(12)：59-60.
5 文彬，叶涛生，周伯平.216例药物性肝炎的临床分析.现代医药卫生，2002，18(7)：555.
6 Dossing M，Wilcke JT，Askgaard DS，et al.Iiver injury during antitu berculosis treatment：an 11-year study.Tuber Lung Dis,1996,77(4)：335-340.
7 Teleman MD，Chee CB，Earmest A，et al.Hepatotoxicity.of tuberculosis chemotherapy under general.Prkgramme conditions in Singapore.Inr J Tuber lung Dis,2002,6(8)：699-705.
8 郭英江，崔德建.抗结核药物引起的肝损害.中华结核和呼吸杂志，1998,21(5)：308.
9 Jasmer RM，Saukkomen JJ，Blumberg HM，et al.Short-course rifampin and pyrazanamide.Compared With isoniazid for latent.Tuberculosis infection.a multicenter clinical triel.Arm Interh Med,2002,137(8)：640-647.
10 朱育银，郑春玉，叶春娟，等.抗痨药对HBVM阳性者肝功能的影响.浙江中西医结合杂志，2004，14(32)：154-155.
11 骆抗生.乙型肝炎基础和临床，第2版.北京：人民卫生出版社,2003,117-191.
12 杨玉.老年肺结核.中华结核和呼吸杂志，1996,19(4)：199-201.
13 马德省，杨专仁，季之森，等.肺结核治疗期间肝功能异常的临床观察.临床肺结核杂志，2005，10(5)：603-647.
作者单位：522000 广东揭阳，揭阳市榕城区慢病院