急性冠脉综合征患者血清肿瘤坏死因子-α变化的临床意义

　　【摘要】 目的  讨论肿瘤坏死因子（TNF-α）在急性冠脉综合征（ACS）患者血清中浓度变化及其意义。方法  选取40例ACS患者，其中不稳定型心绞痛（UAP）患者19例，急性心肌梗死（AMI）21例;60例非ACS患者中稳定型心绞痛（SAP）患者21例，陈旧性心肌梗死（OMI）19例，冠脉造影正常者20例，采用放射免疫法测定上述病例的血清TNF-α浓度。 结果  （1）冠心病组（SAP组、UAP组、AMI组、OMI组）血清TNF-α浓度均显著高于正常对照组;ACS组（UAP组、AMI组）血清TNF-α水平显著高于非ACS组（SAP、OIM组）;AMI组血清TNF-α水平显著高于UAP组;SAP组与OMI组血清TNF-α水平差异无显著性;（2）SAP组与UAP组冠脉狭窄程度比较差异无显著性。 结论  TNF-α参与冠心病的形成;并且在ACS的发病中起重要作用。检测血清TNF-α浓度将有助于诊断和预测ACS的发生、发展和预后。
       
　　Clinical value of the changing TNF-αin the serum of different kings of ACS patients
     
　　Xu Yingshu，Cui Huirun
    
　　Cardiovascular Department of Jilin City Hospital，Jilin132001.
  
　　【Abstract】 Objective Study the changing and meaning of TNF-αdensity in the seum of different kinds of ACS patients and the using value of TNF-αin clinical diagnosis and therapy.Methods Measure ment of TNF-αdensity in the serum of40ACS patients（among them，19unstable angina pectoris（UAP）patients，212acute myocardial infarction（AMI）issues and60non-ACS patients（among them，22stable angina pectoris）（SAP）patients，19of OMI，19whose coronary arteries show normal shadow）;the TNF-αdensities in the patient's serum of group AMI are hgher notably than the ones of group UAP;as there are not notable differences of TNF-αdensities between group SAP and group OMI2.There are not notable differences of the digrees of the coronary arterie's narrowness between group SAP and group UAP.Results 1，TNF-αdensities in the patients'serum of group SAP，group AMI and group OMI are higher notably than the one of control group;the TNF-αdensities in the patient's serum of group ACS（group UAP and group AMI）are higher than the ones of the group of non-ACS（group SAP and group OMI）.Conclusion TNF-αparticipates in the forming of coronary atherosclerotic heart disease and plays an important role when ACS comes on.Measuing TNF-αdensity in the serum contributes to the diagnosing and predicting of ACS.
   
　　【Key words】 coronary atherosclerotic heart disease acute coronary syndrome tumor necrosis factor-α
      
　　冠心病发展中一个不可预测的原因是动脉粥样斑块（CAS）的不稳定性或破裂，诱发血栓形成导致冠状动脉突然阻塞而发生急性冠脉综合征。目前越来越多的研究表明炎症反应与CAS的不稳定性密切相关。TNF-α是具有多种生物学活性的重要细胞因子，本研究观察了ACS患者血清TNF-α浓度的变化并分析其意义。

　　1 对象与方法
    
　　1.1 对象 均为2004年4～10月住院患者。冠心病人入选根据1979年WHO诊断缺血性心脏病标准SAP组、UAP组、正常对照组均进行冠状动脉造影（CAG）。排除标准:心肌病、心肌炎、心内膜炎以及其他感染及肿瘤疾病。患者心功能按照NYHA心功能分为Ⅰ～Ⅱ级。AMI组均于胸痛发生后24h内采血。研究对象分成两组:Ⅰ级ACS组:共60例，男37例，女23例，平均年龄（53.4±7.5）岁。其中SAP组21例，男13例，女8例，平均年龄（56.6±5.1）岁;OMI19例，男15例，女4例，平均年龄（53.1±6.7）岁;正常对照组:20例，男9例，女11例，平均年龄（49.8±8.3）岁。Ⅱ级ACS组:共40例，男30例，女10例，平均年龄（53.3±7.4）岁，其中UAP19例，男12例，女7例，平均年龄（54.5±5.1）岁，AMI21例，男18例，女3例，平均年龄（51.6±8.1）岁。
   
　　1.2 方法 所有患者均在基础状态下早晨空腹，采肘静脉血一次，室温下1h分离血清，-40℃保存待测。应用放射免疫法定量测定血清TNF-α浓度（试剂盒由东亚免疫中心提供）。行选择性右冠状动脉和左冠状动脉造影，常规多体位投照，狭窄数为冠脉血管狭窄≥50%的总数。统计学处理用SPSS For Windows处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较用多组间方差分析Q检验。计数资料用χ 2 检验。
    
　　2 结果
    
　　2.1 冠心病患者不同类型血清TNF-α浓度变化及组间比较 见表1。
   
　　2.2 SAP组与UAP组冠状动脉造影结果比较 见表2。

　　表1 冠心病患者不同类型血清TNF-α浓度变化比较 （略）
    
　　注:与正常对照组比较: a P<0.05， b P<0.05， c P<0.01， d P<0.01;与SAP组比较: e P>0.05， f P<0.05， g P<0.01;与OMI组比较: h P<0.05， i P<0.01;与UAP组比较: j P<0.05
    
　　表2 SAP组与UAP组冠状动脉造影结果比较（略）

　　注:SAP组与UAP组病变支数、病变血管、病变数目及狭窄程度差异无显著性，但UAP组偏心性病变显著多于SAP组，而向心性病变显著少于SAP组
    
　　3 讨论
    
　　近年研究表明 ［1］ TNF-α可通过损伤内皮细胞，促进凝血，抑制纤溶，促进单核细胞对内皮细胞的粘附以及促进血管平滑肌细胞（VSMC）迁移、增殖等作用，参与动脉粥样硬化（AS）及冠心病的发生、发展过程。本研究中冠心病组患者血清TNF-α水平比正常对照组显著增高，也说明TNF-α与冠心病发生有关。ACS是冠心病的急症，包括不稳定型心绞痛（UAP）、急性心肌梗死（AMI）和猝死、冠状动脉粥样斑块破裂和其后血栓形成是ACS的主要原因，与稳定的斑块相比，易破裂的斑块具有较大的脂质核心，较薄的纤维帽并富含淋巴细胞、巨噬细胞和激活的平滑肌细胞，炎性细胞集中于斑块的肩部，此部位是破裂最常发生的部位。TNF-α通过抑制平滑肌细胞胶原基因的表达，促进平滑肌细胞的凋亡，导致泡沫细胞破裂凋亡，脂质外溢和软脂质核的增大，诱导斑块内血栓形成，使斑块的稳定性下降 ［2］ 。在UAP病人的CAS中激活的炎症细胞合成金属蛋白酶的能力是活跃的 ［3］ ，金属蛋白酶降解结缔组织及破裂斑块的结构造成斑块破裂，而TNF-α促进这些酶的表达并能使它们激活 ［4］ 促进斑块破裂。本研究结果ACS组（UAP组和AMI 组）患者血清TNF-α浓度显著高于非ACS组，提示血清TNF-α水平与ACS的发生密切相关，并在预测冠心病的严重程度及心血管事件方面具有重要的意义。众所周知AMI超急性期和急性期危险性最大，随着年龄的延长其危险性逐渐减少，本研究中AMI组血清TNF-α水平显著高于OMI组正说明这一现象。经冠状动脉造影发现，心肌梗死（MI）通常发生在狭窄并不严重的斑块，多数破裂斑块的管腔狭窄小于50% ［5］ 。狭窄轻的斑块表面钙化轻，胶原基质少，脂质成分多，受到血流剪切力大，易发生破裂。UAP极易发展至AMI，乃至死亡。本研究中SAP组与UAP组冠状动脉造影发现冠脉狭窄程度差异无显著性，提示冠心病患者冠状动脉病变的程度并不能预测急性冠脉事件的发生，然而UAP组患者血清TNF-α水平显著高于SAP组，提示检测血清TNF-α水平有助于UAP的诊断，并且AMI组血清TNF-α水平显著高于UAP组，提示血清TNF-α水平有助于ACS患者的危险分层。另外，冠脉造影发现斑块破裂易发生于偏心狭窄斑块的近心端的肩部。本研究表2中UAP组偏心性斑块显著多于SAP组，而SAP组向心性斑块显著多于UAP组，提示UAP与斑块不稳定性有关。目前普遍认为冠状动脉粥样硬化管壁有慢性炎性细胞浸润，这些炎性细胞往往因心肌缺血被激活，使斑块稳定性破坏，斑块破裂，血栓形成，最终导致AMI。TNF-α是重要的促炎因子 ［6］ ，其迅速激活中性粒细胞释放白细胞介素，诱导粘附分子表达，导致中性粒细胞聚集并阻塞缺血区微血管，释放自由基和蛋白水解酶等损伤血管内皮及心肌细胞 ［7］ 。另一方面TNF-α对成熟的心肌细胞及乳头肌细胞均有浓度依赖性的负性肌力作用，并且促发心肌细胞凋亡，这样严重影响心脏功能。而左心功能减退是影响ACS患者临床预后的独立预测因素，伴有左室射血分数≤40%者的心血管事件发生率较左室射血分数正常者明显增高。因此血清TNF-α水平也影响ACS患者的预后，有动物实验研究表明 ［8］ 利用TNF-α单抗有效中和血浆TNF-α，可明显减少心肌坏死面积，减少血管内皮损伤，减少内皮素释放和细胞脂质过氧化损伤作用的产生 ［8，9］ 。C反应蛋白（CRP）已成为冠脉斑块不稳定的一个常规检测指标，白细胞介素-6（IL-6）是CRP的主要诱导刺激物，而TNF-α能诱导白细胞介素-1（IL-1）同时还能诱导IL-6的表达和释放。综合上述TNF-α在ACS的发生中起重要的作用，所以研制开发安全有效的TNF-α拮抗剂对减轻疾病的严重性及改善预后的前景是乐观的。
     
　　参考文献
    
　　1 Ridker PM，Rifai N，Pfeffer M，et al.Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent cornoaryevents after myocardial infarction.Circulation，2000，101:2149-2153.
   
　　2 Isner JM，KeameyM，Bortman S，et al.Apoptosis in human atherosclero-sis and restenosis，Circulation，1995，91:2703-2711.
   
　　3 Brown DI，Hibbs MS，Kearney M，et al.Identification of92-KD gelati-nase in human cornary atherosclerotic lesions.Circulation，1995，91:2125-2131.
   
　　4 Calis ZS，Sukhoua GK，Lark MW，et al.Increased expression of matrix metal-loproreinases and matrix degrading activity.In vulnerable regions of human atherosclerotio plaques.J Clin lvest，1994，94:2493-2503.

　　5 杨中苏.冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性研究进展.国外医学·老年医学分册，2001，22（3）:97-99.

　　6 Miyao Y，Yasur H，Ogawe H，et al.Eluated plasma IL-6levels in pa-tients with acute myocardial infarction.Am Heart J，1993，126:1299-1303.
   
　　7 刘丁，赵丽.急性心肌梗死患者肿瘤坏死因子的动态变化.中华内科杂志，2000，39（7）:499.
   
　　8 Thompson SG，Kenast J，Pyke SDM，et al.Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pec-toris.N Engl J Med，1995，332:635-641.
   
　　9 Kuller LH，Tracy RP，Shaten J，et al.Relatiosnip of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRF1T nested case-control study.Am J Epidemiol，1996，144:537-547. 

　　作者单位:132001吉林省吉林市医院心血管内科