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咪唑类药物致脑炎样反应是药源性神经系统损害的一种，通常发生在服用咪唑类驱虫药2～4周后，呈急性或亚急性起病。国内文献中曾以“脑炎综合征”、“神经系统脱髓鞘病变”、“变态反应性脑脊髓炎”、“迟发性脑病”、“脑膜炎”、“变态反应性脑及周围神经炎”、“急性多灶性白质脑病”、“急性脱髓鞘脑炎”、“非特异性脑炎”等多病名报道，实际为一种以脑脊髓弥散性损害为主要临床特征的免疫介导性脱髓鞘病变。该病常因忽视患者用药史、潜伏期较长以及其他疾病因素的干扰，而被误诊、漏诊或延迟治疗，最终可能使患者残废或遗留其他后遗症。值得一提的是，长期以来因临床偏重个体性研究，缺乏大规模群体性流行病学调查及药物在临床使用后的再评价。对该类药源性疾病曾有“一组多病因的脑炎综合征，病毒感染为主要原因”的错误结论，显然妨碍了寻找控制疾病流行的正确途径，应以此为鉴引起临床高度重视，警惕此类药源性疾病的发生。
1 引发脑炎样反应的咪唑类药物
该类药物一直以驱虫谱广、杀虫作用强被广泛作为驱虫的一线药物使用，同时也用于治疗脱发和面部扁平疣，目前还试用于化疗后辅助治疗和一些自体免疫性疾病。但临床长期以来对其迟发性不良反应，尤其是对中枢神经系统的严重损害，未引起普遍关注。咪唑类驱虫药相继上市30年来，四咪唑（TMS，驱虫净）、左旋咪唑（LMS，驱虫清）、甲苯咪唑（MDZ，甲苯哒唑，安乐士）、丙硫咪唑（ADZ，阿苯哒唑，肠虫清）导致的脑炎综合征、急性脱髓鞘脑炎、迟发性脑病均有大量、多组报道，其中以四咪唑和左旋咪唑为多。据1984～1998年期刊报道药品不良反应的病例统计 ［1］ ，导致脑炎样反应的病例占其不良反应总数的91.82%。临床和CT表现符合急性脱髓鞘性脑病，脑活检病理改变为变态反应性多灶性出血性白质脑病。采用Wistar大鼠，以实验性过敏性脑脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）作为中枢性脱髓鞘脑病的动物模型，其实验结果也表明，左旋咪唑能明显促发中枢神经的免疫应答，诱发该病。从药理机制看，咪唑类药物被认为是免疫刺激剂和免疫调节剂，能促进机体的细胞免疫和体液免疫;以驱虫为目的用药时，部分自体免疫功能正常的患者，很可能激发机体的免疫应答，这是临床不可忽视的。
2 咪唑类药物致脑炎样反应
2.1 临床表现 起病初期可伴有发热、头痛等一般症状，伴有不同程度的意识障碍、癫痫样发作及神经系统定位体征;也可出现锥体束征、偏瘫、语言障碍、中枢性瘫痪、膀胱功能障碍、惊厥和震颤、舞蹈、肌痉挛等不自主运动;在病情严重时可出现深度昏迷;部分可发生颅内压升高，引起视乳头水肿及脑疝。病变局限于脑干、小脑或脊髓时，分别表现为脑干脑炎、小脑炎（急性共济失调）或急性脊髓炎。当炎性脱髓鞘病变发生在周围神经时，则引起多发性神经根炎（格林-巴利综合征）。脑脊液检查压力基本正常或略升高，Ig系列指数升高;常规化验:细胞数轻度增加，以淋巴细胞为主;生化检查蛋白增高，糖和氯化物正常。脑电图检查多为异常，可显示弥散性高波幅慢波。头颅CT及MRI检查可发现散在、多发、大小不等、位于白质的脱髓鞘病灶。
2.2 治疗和预后 早期或急性期均以皮质类固醇治疗为主，辅以高渗脱水药、神经细胞活化及对症支持疗法，如高压氧治疗或光量子血疗 ［2］ 。如能平稳度过急性期，重症患者也可逐渐好转，很少产生神经系统后遗症。
3 几点思考
3.1 严密监视易感人群 郑荣远等 ［3］ 在对202例咪唑类驱虫药迟发性脑病的分析中指出，脑病患者（速发不良反应的发生率为78.50%，比大样本观察组对此类药物的易感性要高出10倍），可能存在个体特异性。本组还有8例出现迟发性不良反应。40.20%的患者脑脊髓和血清IgE、IgA、IgM增高。由此可见，咪唑类药物致脑炎样反应不排除那些自身免疫功能障碍者和特殊过敏体质者。另据文献统计 ［4］ ，儿童神经系统药源性疾病（DID）中，脑炎高居第三位。儿童是预防接种和驱虫普治的主要对象，而且处于生长发育阶段，应严密观察用药全过程。咪唑类药物致脑炎样反应发生率低，但致残率高，如延误治疗极易产生后遗症，应提高警惕。
3.2 重视药物的迟发反应，对药物进行再评价 咪唑类药物所致的脑炎样反应是典型的药物迟发变态反应。由于服药后不立即发生，患者很难意识到而缺乏主诉，临床上不易被发现。所以必须重视药物使用后的再评价。
3.3 药源性疾病的诊断方法
3.3.1 追溯用药史 在药源性疾病的误诊病例中 ［5］ ，有半数以上是遗漏或忽略了患者的用药史。陈秀芸等报道 ［6］ ，在服用左旋咪唑2周后出现脑炎症状的患者，询问病史时发现，数年前患“散发性脑炎”和“多发性硬化”之前也曾作驱虫治疗，由于当时误诊，造成再次用药而引发不良反应。故在诊断疾病时，应仔细询问患者疾病史及其用药史全过程，这是药源性疾病诊断的关键。
3.3.2 进行必要的实验室检查和相关试验 药物致脑炎样反应的鉴别诊断可采用MRI、药物不良反应的再激发试验、EAE、血液学和生化学检查等方法。
3.3.3 用药时间、剂量与临床症状发生的关系 以药物致脑炎样反应为例，其潜伏期为2～4周，而接种疫苗后不良反应的高峰期为开始产生抗体期，同时用药与剂量无相关性。
3.4 加强药物安全信息的收集和交流 可在医院内部设立药物安全信息站，及时收集上报的药物不良反应信息，并利用宣传简报或局域网及现有资源将国内外动态及时反馈临床。临床医师可根据临床病例用药后的情况积极总结分析，公开质疑、广泛交流，有效地指导临床安全、合理用药，预防药源性疾病发生。
【参考文献】
1 王鲁平.药物不良反应题录.北京:气象出版社，1999，548.
2 方圻.现代内科学.北京:人民卫生出版社，1999，3620-3624.
3 郑荣远，张旭.咪唑类驱虫药迟发性脑病202例的暴露情况分析.药物流行病学杂志，1996，5（3）:146-149.
4 金嵘，郑荣远.儿童神经系统药源性疾病的流行病学分析.疾病控制杂志，2001，5（4）:316-317.
5 程经华，蔡浩东.药源性疾病及其诊疗原则.药物不良反应杂志，2002，4（2）:116-118.
6 陈秀芸，黄向东，李志仁.咪唑类驱虫药引起迟发性脑病.脑与神经疾病杂志，1995，3（2）:88-89.
作者单位:1 200052上海，解放军第85医院中心药房
2 100853北京，解放军总医院第一临床药局
（编辑:一 坤）