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脑心清片是广州白云山中药厂独家生产的国家二级中药保护品种，是近年上市的一个新型心脑血管疾病治疗用药。脑心清片以天然植物柿（Diospyros kaki L.）叶为原料，用水煮醇沉、乙酸乙酯萃取提炼其活性物质精制而成的纯中药制剂，主要适用于脑动脉硬化症等心脑缺血性疾病。本品为薄膜衣片，不含糖，糖尿病患者也适合使用。现就脑心清如何防治脑动脉硬化疾病的研究进展概述如下。
1 脑心清片活性成分分析
脑心清片含有黄酮、有机酸和香豆素类等化学活性成分。脑心清片浸膏中黄酮成分含量约达30%，主要为槲皮素、山奈酚苷元及其它们的单、双糖苷类、芦丁、黄芪苷、金丝桃苷、异槲皮苷、杨梅树皮苷等 ［1］ ;其有机酸主要有琥珀酸、原儿茶酸、水杨酸、丁香酸等成分;香豆素类有莨菪亭和6-羟基-7-甲氧基香豆素等 ［1，2］ 。
2 脑心清防治脑动脉硬化的药理作用
脑动脉硬化症（Cerebral Arteriosclerosis，CeA）是全身动脉硬化的一部分，系指由脑动脉粥样硬化、小动脉硬化、细动脉透明变性等脑动脉壁变性所引起的脑功能障碍症候群。临床主要表现为脑功能减退、精神障碍和神经局部损害症状。
脑动脉硬化和脑血栓形成等缺血性脑血管疾病在中老年人群发病率极高，脑动脉硬化是脑血栓形成、中风等脑缺血性疾病的主要病理基础及前兆 ［3，4］ 。
脑动脉硬化主要是由于:（1）脂质代谢紊乱:高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白升高、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）升高、调脂蛋白异常，血脂沉积于血管壁上;（2）血流动力学和血液流变学改变:血液粘度过高、血红细胞电泳率偏低、微循环障碍、缺血缺氧、血管变性、血管平滑肌收缩、血管痉挛、血栓形成;（3）脂质蛋白过氧化、血管内皮细胞损伤、血小板活化、血液凝血-纤溶系统活化;（4）免疫功能改变，导致血管内皮白细胞粘附浸润，引发炎症反应，加重血管内皮细胞损伤。
上述各因素等综合导致脑动脉粥样硬化斑块形成。在全身动脉硬化的基础上，脑动脉发生弥漫性的粥样硬化、血管腔狭窄、血栓形成、小血管闭塞、脑实质的供血量减少、脑组织缺血缺氧，神经软化，弥漫性萎缩，神经细胞变性坏死，神经功能障碍而引起一系列以眩晕、头痛、记忆障碍及睡眠障碍为主要临床表现的神经与精神综合征症状 ［3，4］ 。因此，现代医学防治脑动脉硬化主要是阻断以上多种不利环节，预防及阻断脑动脉硬化和脑梗死的病理进程，一般多采取扩张血管、降血脂、抗血小板聚集、对症药物及饮食治疗，综合整体治疗和重视个体化治疗，达到最佳疗效。
近年来的研究发现脑心清具有如下多方面针对脑动脉硬化防治的药理作用。
2.1 降血脂作用 脑心清片能明显改善血脂代谢、调节血脂 ［5］ 。鲜柿叶汁对于高脂饮食诱导的大鼠体重增加有明显的抑制作用;对TG、TC和低密度脂蛋白（LDL-C）的升高有明显的降低作用，对于高密度脂蛋白（HDL-C）的降低有明显的升高作用，还有降低血清脂质过氧化物LPO和提高SOD的作用 ［5～7］ 。脑心清片所含的琥珀酸也能阻止血液胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的升高 ［1］ 。
2.2 抗动脉粥样硬化作用 目前认为，脂质过氧化引起低密度脂蛋白的氧化修饰是动脉粥样硬化发生发展的主要原因之一 ［8］ 。脑心清中所含芦丁、槲皮素能明显地抑制Cu 2+ 诱导的低密度脂蛋白的过氧化修饰，而且对紫外线诱导的低密度脂蛋白氧化也有明显抑制作用，此外还有降低血栓形成趋势，因此可抑制动脉粥样硬化的发生 ［8］ 。
血管外膜成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增生也是动脉硬化的重要病理机制。柿叶黄酮对血管外膜成纤维细胞增殖和大鼠血管平滑肌细胞增生有明显的抑制作用 ［9～11］ 。
50μg/ml柿叶黄酮对晚期蛋白氧化产物诱导的血管外膜成纤维细胞增殖有明显的抑制作用;并能明显抑制由晚期糖基化终产物（AGEs）刺激的血管外膜成纤维细胞增殖 ［9，10］ 。
50μg/ml柿叶黄酮可明显抑制低密度脂蛋白LDL刺激诱导的大鼠血管平滑肌细胞增生 ［11］ 。此外，脑心清片中所含芦丁可以控制毛细血管的渗透性 ［6，7］ 。这些柿叶黄酮的药理作用综合发挥有效的抗动脉粥样硬化作用。
2.3 改善血流动力学 脑心清能降低外周血管阻力和心脏后负荷，有降压作用。脑心清片及其所含的琥珀酸都能扩张脑血管、改善脑血流循环，增加脑动脉血流量，改善脑组织的供血、供氧状态 ［12，13］ 。
2.4 改善血液流变性，抑制血小板聚集和血栓形成 脑心清30mg/kg耳沿静脉注射能显著提高家兔红细胞电泳率，同时使全血和血浆比粘度下降、减少纤维蛋白原沉积;防止和减轻红细胞之间的粘附沉积;抗血小板聚集，对ADP诱导大白鼠血小板聚集有明显对抗作用;改善血液流变学、抑制血栓形成、对家兔体外血栓干、湿重及长度有显著抑制作用;且还有抗凝血作用 ［14］ 。脑心清片所含的琥珀酸也降低血液粘度、抑制血栓形成、防治脑动脉粥样硬化 ［15］ 。
2.5 抗脑缺血神经保护作用 最近的实验研究表明:脑心清及其所含黄酮对Pulsinelli大鼠四动脉结扎短暂性前脑缺血模型能减轻急性前脑缺血再灌流引起的大鼠脑海马CA1区神经细胞损伤，提高其活锥体神经细胞密度，保护神经元 ［1，16］ ;对大脑中动脉阻塞再灌流的暂时性局部脑缺血模型，能缩小动物脑梗死范围和炎症水肿，促进脑电图改变的恢复、改善脑梗死动物的神经行为障碍;有利于改善临床偏瘫症状;黄酮类还能显著延长脑缺血小鼠的存活率，改善缺血致脑组织的病理形态学变化 ［1］ 。
2.6 脑心清的抗氧化应激的神经保护作用 最近的实验研究表明:脑心清及其所含黄酮、槲皮素和芦丁、金丝桃苷等具有如下抗氧化、抗缺氧等神经保护作用 ［1］ 。
脑心清及其所含黄酮能降低H 2 O 2 诱发神经细胞内MDA含量升高、减少LDH泄漏，改善细胞内抗氧化酶CAT、GSH-PX、SOD的酶活性和提高GSH含量，改善神经细胞内氧化还原的平衡状态;提高神经细胞抗氧化损伤基因Bcl-2的蛋白表达量、增强神经细胞抗氧化损伤功能;减少H 2 O 2 氧化应激引起的损伤神经细胞死亡和凋亡，能抑制谷氨酸兴奋毒性诱导的原代培养大鼠海马神经细胞死亡;减少缺氧缺血再复氧引起的原代培养大鼠脑皮质神经细胞死亡和凋亡，提高实验性缺血再灌注损伤神经细胞的生存率，保护神经细胞功能 ［1，17］ ;
2.7 抗淋巴细胞的神经粘附作用 脑心清黄酮能抑制淋巴细胞与神经元的粘附、抑制细胞粘附分子或炎症因子TNF-α激活下淋巴细胞与神经元的粘附，并能加强神经细胞粘附因子抗体对淋巴细胞和神经元的粘附的抑制作用，进而抑制脑缺血的炎症损伤，最终减轻脑动脉硬化后神经细胞缺血损伤，发挥其神经保护作用 ［1］ 。
2.8 脑心清调节神经元L型钙通道，改善神经细胞内钙离子稳态 脑心清及其所含黄酮能激活大鼠海马神经元L型钙通道，改善神经细胞内钙离子稳态，从而阻断钙离子稳态紊乱所产生的继发性脑缺血损伤 ［1］ 。
2.9 抗炎、免疫双向调节作用 脑心清中有效成分芦丁、金丝桃苷对大鼠鹿角菜胶诱导大鼠脚跖水肿模型有抗炎作用 ［1］ ;柿叶提取物DK-N3有免疫双向调节作用，有利于抑制脑动脉硬化后脑缺血的炎症损伤反应 ［18］ 。
2.10 清除自由基、抑制脂质过氧化 现代药理研究表明脑心清所含槲皮素、山奈素、杨梅树皮素及其它们的苷如芦丁、金丝桃苷等黄酮类和原儿茶酸、丁香酸等酚性成分对超氧阴离子、单线状氧、羟自由基和脂过氧基及NO等自由基 都有很强的清除作用，并且能抑制脑缺血过程中各种自由基和脂质过氧化物MDA产生，显著提高大鼠血浆、脑组织中SOD和GSH-Px等抗氧化酶的活性。抑制黄嘌呤氧化酶引发ROS的生成，对自由基介导的质粒DNA裂解有保护作用;从而抑制组织缺血再灌注引起的氧化损伤 ［1］ 。
琥珀酸也能阻止也可以降低脑和血清中自由基的生成，减轻脑组织形态变化，防治脑复苏后脑病的发生和发展 ［1］ 。
2.11 镇痛作用 脑心清中有效成分金丝桃苷、芸香苷（芦丁）及槲皮素和原儿茶酸等有良好的镇痛作用，对醋酸扭体和福尔马林致炎性疼痛有镇痛作用。此外，金丝桃苷还是一个有效镇静剂 ［1］ 。这有助于缓解脑动脉硬化的头痛、失眠、情绪不稳等症状。
2.12 抗凝血活性 脑心清中含有香豆素成分，还具有抗凝血活性 ［1］ 。
以上作用，相互协同，从多方面多层次阻断脑动脉硬化的发生发展，保护脑动脉硬化引起的脑缺血神经损伤，从而有效防治脑动脉硬化症。
3 脑心清片治疗脑动脉硬化症的临床效果
脑心清片经广州军区157医院、中山医科大学附一院、第一军医大学附属南方医院等10家大型医院进行临床验证404例，结果表明，该药对脑动脉硬化症279例患者的头痛、头晕、眩晕、耳鸣、失眠、情绪不稳、多梦等症状有效率达87.8%;对冠心病心绞痛173例，伴随心悸、气短、胸闷痛等症有较显著的疗效，有效率达81.67%;对脑血管栓塞后遗症、脑中风后遗症如缺血性中风引起的感觉和运动障碍有不同程度的改善，心肌梗死后遗症、高血压等多种心脑血管疾病有良好的治疗效果，对合并高血压的患者，有协同降压作用;部分高脂血症的患者治疗后血脂下降;对记忆力减退有效率达49.3%，对脑血流图改善明显 ［5，12］ 。
综上所述，脑动脉硬化的多方面而又复杂的形成和发展机制决定了脑动脉硬化病治疗应当是多方面和综合的，任何单一的药效作用是难于奏效的。脑心清片及其活性成分能降血压，降血脂，改善血液流变性，抑制血小板聚集，调节免疫功能和抑制淋巴细胞与神经细胞的粘附，抑制炎症反应，改善神经细胞氧化还原状态，上调抗氧化基因表达，抗氧化清除自由基，抑制脂质过氧化，减轻缺血脑组织自由基损伤;此外，还能调节钙离子稳态，抗兴奋性谷氨酸毒性，抑制细胞凋亡，抑制脑水肿，保护缺血脑组织;促进神经细胞功能恢复等多方面，多层次、多靶点作用来阻断脑动脉硬化发生发展，抗脑缺血损伤和保护神经组织，从而发挥良好的防治脑动脉硬化症作用。
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基金项目:广州市科技局2002年度重点科技攻关项目（广州市名优中成药中药现代化研究专项资金资助，资助号:2002Z2-E5081）
作者单位:510515广东广州，白云山和记黄埔中药有限公司
（编辑:若 木）