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【关键词】 白细胞介素 急性颅脑创伤
细胞因子是由多种细胞特别是活化的免疫细胞产生的具有广泛生物学活性的小分子蛋白（分子量约8～80kDa）。其在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均能发挥重要作用，并参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。近年来发现，在颅脑创伤后，由于许多重要的细胞因子，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子及生长因子的释放，造成全身炎性反应综合征，由此带来对颅脑创伤后的“二次打击”［1］，对病情的发展、演变、预后都有重要的影响。明确颅脑创伤后一些主要的炎性细胞因子的变化并适时加以干涉可能使病情发生变化，从而为临床治疗开辟新的途径。
1 人体内重要的炎性细胞因子
1.1 白细胞介素（interleukin，IL） 均来源于白细胞，也可产生于白细胞以外的其他细胞。迄今已发现的白细胞介素有几十种。
1.2 干扰素（interferon，IFN） 具有十分广泛的生物学活性，在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用，也是主要的促炎细胞因子之一。根据其来源、生物学活性，分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ。
1.3 肿瘤坏死因子（tumor necresis factor，TNF） 家族成员约有30个，其中TNF-α具有极为广泛的生物学活性，如参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应，参与内毒素休克、引起恶病质等。TNF-β生物学活性与TNF-α相似。
除上述列举的炎性细胞因子外，其他还有集落刺激因子、生长因子、趋化因子等。
2 生理状态下脑脊液和血浆中常见炎性细胞因子的水平
根据Bernd Maier等人［2］对生理状态下几种代表性的细胞因子在脑脊液和血浆中水平的研究简述如下：
IL-6在脑脊液（CSF）中和血浆中的水平是不同的。血浆中IL-6的量在能测到的低限值～79pg/ml的范围内变化，CSF中的含量为1～23pg/ml，低于血浆中的水平；IL-8血浆中的含量为5～18pg/ml，CSF中为5～72pg/ml，高于血浆中水平；IL-10血浆中的水平高于CSF，分别为4～27 pg/mL和0～2pg/ml。可溶性TNF受体p55（ STNF-R p55）和可溶性TNF受体p75（sTNF-R p75）在血浆中的含量分别为0.7～2.4 ng/ml、0.8～4.3 ng/mL，而在CSF中浓度分别为0.1～1.2ng/ml和0.5～2.8ng/ml。统计学结论为sTNF-R的血浆含量高于CSF中的含量。
Bernd Maier等人还认为，血液和脑脊液中的促炎因子（如IL-6，IL-8）和抗炎因子（如sTNF-R，sICAM）保持一种动态平衡，这也是维持脑的正常功能所必需。迄今为止，除公认的血浆中的IL-6的量为0～42pg/ml外，脑脊液中IL-6的含量尚无确切数值，众多文献报道的血浆中和CSF中各种细胞因子的含量也并不一致［3～5］。
3 颅脑创伤后炎性细胞因子的变化及造成“二次损伤”的机制
早期单纯颅脑创伤和有其他合并伤的颅脑创伤病人炎性细胞因子的变化是不同的,血浆中炎性因子的变化主要是由颅外伤害造成的（在考虑颅内压的基础上，脑脊液中细胞因子的变化可能判断颅脑创伤的严重程度和预后）［6］。伤后IL-1β的血浆水平升高，致使γ-氨基丁酸受体〔GABA（A）Rs〕在细胞表面表达，造成一系列的神经功能紊乱［7］。TNF-α增高导致单核吞噬细胞和神经胶质细胞的激活、增殖及肥大，由此通过细胞内信号途径使细胞凋亡和坏死［8］。颅脑创伤早期，IL-10的CSF浓度低于血浆中的浓度。另有研究表明，在颅脑创伤后，虽然急性炎症扮演着重要的角色，但一些相关的细胞因子和颅脑创伤的临床病理过程的关系还不十分清楚，仅仅是发现伤后IL-1和IL-6在CSF中的浓度明显高于血浆中的浓度并和临床预后相关，推测IL-1在颅脑创伤后的变化代表着大多数细胞因子的变化趋势［9］。有文献表明IL-18在中枢神经系统损害过程中发挥着重要作用，但对于24h内的脑水肿并不受到它的影响，因为早期应用其抑制剂并不能改善病情，直到颅脑创伤后10天才发现IL-18升高［10］。有学者发现缺乏TNF-α受体的鼠在受到脑创伤后，由炎症因子造成的炎性反应和组织损害均降低，IL-1水平也降低，神经胶质的增生减少，检测到的细胞凋亡标志物亦减少，由此推断TNF-α在颅脑创伤后的炎性反应中发挥重要作用。有实验结果表明，重症颅脑损伤患者存在显著的应激性高血糖，因此，出于应激时的一种自我保护机制，机体内存在胰岛素抵抗，使肌肉等外周组织的胰岛素依赖性细胞暂缓利用葡萄糖，保证脑细胞能够优先获得足够的葡萄糖能源，从而保护重要的生命中枢功能［11］。TNF-α、IL-6在胰岛素抵抗中发挥了重要作用。且实验结果表明，重症颅脑损伤患者TNF-α、IL-6明显升高，直线相关关系。TNF-α介导胰岛素受体底物蛋白(IRS-1)丝氨酸磷酸化，使胰岛素受体酪氨酸激酶(TPK)活性降低，影响胰岛素的信息传递［12］。重症颅脑损伤患者TNF-α、IL-6水平异常升高，TNF-α、IL-6活性水平均与颅脑损伤严重程度相关。TNF-α、IL-6参与调控脑损伤的病理生理过程，它们的高表达是脑损伤的结果。TNF-α、IL-6不仅参与脑损伤的病理过程，还是导致胰岛素抵抗的重要因素之一。胰岛素抵抗与颅脑损伤程度呈显著负相关，提示细胞因子及胰岛素抵抗均可作为判断颅脑损伤严重程度和预后的监测指标［13］。颅脑创伤早期，IL-1、IL-2、IL-6和β型转化生长因子（TGF-beta） 相关的基因均是上调的，24h后才正常化。与此相对，巨噬细胞抑制因子(MIF)和单核细胞趋化蛋白（MCP）相关基因的表达减少［14］。在对早产儿脑损害的研究中，认为TNF-α、IL-1β、IL-4等基因的多态性和血液中促凝蛋白的变异可能有关。补体在颅脑创伤中的作用还了解的甚少，对鼠的研究表明补体C3在诱导颅脑创伤部位白细胞的渗出发挥着重要作用［15］。尽管大多数人认为许多炎性细胞因子在颅脑创伤后起着促进损害的作用，但也有学者认为由这些细胞因子造成的炎性反应在创伤后作用是积极的，其作用是一把“双刃剑”［16］。
4 针对颅脑创伤后炎性细胞因子造成的损害所采取的治疗措施
积极干预颅脑创伤后一些炎性细胞因子的变化可以降低颅脑所受损害，改善预后。由此提出了很多针对这些炎性细胞因子的治疗措施。
4.1 亚低温治疗 亚低温治疗作为一种在创伤后的有效治疗手段，在临床上已得到证明。减轻颅脑创伤后的“二次打击”是其治疗机制之一。早期亚低温治疗后，TNF-α的分泌减少，减轻了由其介导的STBI后继发性神经功能损害，降低了STBI后的高ICP，减轻脑水肿，提高了脑灌注，改善脑组织缺血缺氧状态，促进神经细胞结构和功能恢复，从而提高临床预后。颅脑创伤后早期行亚低温治疗可以降低血浆及CSF中的炎性细胞因子的水平，尤其是24h内TGF-beta的表达显著减少。但有研究表明亚低温对早期颅脑创伤的保护机制并不涉及炎性细胞因子基因表达的调控。
4.2 炎性细胞因子单克隆抗体 颅脑创伤后给予TNF和IL-6的单克隆抗体从理论上应能达到良好效果，但动物实验研究发现给予上述两种细胞因子的单克隆抗体并不能减少颅脑创伤急性期的功能损害，而二者对慢性神经损害是否有影响尚无进一步的研究。IL-1受体抗体的效果在一些动物实验中得到证实，给予IL-1受体抗体治疗的颅脑创伤动物其神经功能和结构方面均有改善［17］。
4.3 ADP核糖聚合酶-1〔Poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1)〕 PARP-1是一种DNA结合蛋白，在DNA的代谢中调节多种酶的活性，包括其自身的活性。在与断裂的DNA结合后， 激活ADP核糖聚合酶（PARP）使NAD+裂解为尼克酰胺和ADP核糖，并催化ADP核糖结合于蛋白性的核受体上，这些蛋白包括组蛋白、转录因子及PARP本身。PARP的过度激活消耗大量的NAD+和ATP，最终导致细胞功能紊乱和坏死。在此讨论的另一重点是PARP具有强化转录因子（NF-Kappa B）介导的转录的作用，而这种转录在炎性细胞因子、粘附分子和炎性介质的表达方面有着重要的作用。通过上述机制，PARP使大量的炎性基因上调，成为卒中和神经外伤病程后期的罪魁祸首。权威机构已有证据表明PARP在脑缺血再灌注、卒中和神经外伤等方面发挥重要作用［18］，因此有效的PARP-1抑制剂能减轻炎性细胞因子对脑的损害［19］。
4.4 补体抑制剂 有关这方面的研究还很少。颅脑创伤后，各种炎性细胞因子的水平及活性明显增高，介导一系列的病理生理反应，影响患者的预后与康复。有研究表明脑脊液和外周血的炎性细胞因子水平与颅脑创伤预后呈负相关，所以可以把其作为反映病情及预后的一个重要指标。多数学者认为颅脑创伤后的继发性脑损害影响到创伤后的治疗与预后，因为伤后一些重要的炎性细胞因子在脑脊液及外周血中的水平均增高，可能参与了如脑水肿、神经细胞的变性、坏死和凋亡这些继发性脑损害的过程。总之，颅脑创伤后，各种炎性细胞因子对病情的发展演变有着重要的作用，但其在不同阶段造成损害和其他作用的机制及与疾病发展的具体关系尚不十分清楚。进一步的研究有助于我们更好的减轻炎性细胞因子在颅脑创伤后造成的危害，最大限度的挽救患者生命和改善神经功能。
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（编辑：石 岚)
作者单位：1 830063 新疆乌鲁木齐，武警新疆兵团指挥部医院 2 300162 天津,武警医学院附属医院神经外科