点击显示 收起
【摘要】 目的 研究多囊卵巢综合征(PCOS)患者血清MIF水平变化,探讨其在PCOS病理生理过程中的作用。方法 选择未合并糖尿病的PCOS患者127例作为研究对象，同期选择年龄、BMI匹配的健康女性109例作为对照，测定血清MIF水平及内分泌代谢指标。结果 (1)PCOS组血清MIF水平显著高于对照组(P<0.05); PCOS非胰岛素抵抗组显著低于PCOS胰岛素抵抗组(P<0.05)，但仍显著高于正常对照组(P<0.05)，差异有显著性。(2) MIF与空腹胰岛素FINS (r=0.17,P<0.01)、血清CRP (r=0.19, P<0.01)、2小时糖耐量2hOGTT(r=0.18, P<0.05)、胰岛素抵抗指数HOMA-IR(r=0.20,P<0.01)、BMI(r=0.20,P<0.05)呈正相关，与腰臀比WHR、高密度脂蛋白HDL-C、甘油三酯TG、空腹葡萄糖FBG无关。结论 在PCOS患者发生胰岛素抵抗的过程中，MIF的变化可能从一定程度上反映了慢性炎症的发生发展。
【关键词】 多囊卵巢综合征;胰岛素抵抗;巨噬细胞移动抑制因子;慢性炎症
【Abstract】 Objective To evaluate the plasma MIF level changes in PCOS patients and its relationship with insulin resistence. Methods To chose 127 PCOS patients without diabetes mellitus as the experimental group and 109 non-PCOS subjects as the control group. Then measured the plasma MIF level and endocrine indexes. Result (1)Plasma MIF level in PCOS group is higher than control group. (2)Fasting plasma MIF level correlated positively with FINS(r=0. 17, P<0.01)，CRP(r=0.19, P<0.01)，2hOGTT(r=0.18, P<0.05) and HOMA-IR(r=0.20, P<0.01). Conclusion MIF may play a potential role in pathogenesis of insulin resistence in PCOS patients. MIF may be used to evaluate glucose metabolism in PCOS patients.
【Key words】 polycystic ovary syndrome; insulin-resistance; macrophage migration inhibitor;chronic inflammation.
多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的生殖内分泌疾病, PCOS由Stein等于1935年首先报道,故又称为Stein-Levinthal综合征，育龄妇女中发病率约为5%～10%[1]。自Reaven于1989年首次提出 PCOS患者存在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR) 以来， 愈来愈多的研究认为，胰岛素抵抗可能参与和促进了PCOS内分泌紊乱的发展过程。近年许多证据提示 PCOS患者中普遍存在胰岛素抵抗[2]。人类巨噬细胞移动抑制因子(MIF)基因位于22号染色体长臂1区1带，可编码115个氨基酸的多肽，目前多数研究认为MIF的同源三聚体是其生物学活性形式。人体很多细胞和组织如T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、肺、皮肤上皮、胃肠道、泌尿生殖系统均能分泌MIF蛋白。健康人血清MIF浓度为4～10ng/ml。一些刺激因素，如糖皮质激素、脂多糖、TNFα、IL1等能刺激机体产生MIF。MIF从一定程度上反映了体内慢性炎症水平[3],并被认为在胰岛素抵抗的发生发展过程中可能起到了关键作用[4]，所以希望通过研究胰岛素抵抗和MIF水平的关系，揭示慢性炎症在PCOS患者胰岛素抵抗发生发展过程中的作用。
1 对象与方法
1.1 对象
选择2009年9月—2010年9月在我院就诊的未并发糖尿病PCOS患者127例,同期选择109例健康女性作为对照组，两组年龄、BMI差异无显著性。PCOS诊断标准参照美国生殖医学学会鹿特丹工作组修正的标准[5],并符合以下3条中的任意2条：(1)长期无排卵;(2)雄激素水平升高的临床(如多毛、痤疮)和(或)生化依据;(3)卵巢增大，单侧卵巢体积>10ml或超声下至少有直径2～9 mm 的小卵泡>12个。除以上3条外，排除其他疾病所致的雄激素增多症。关于胰岛素抵抗的判断，采用稳态模式评估法，稳态模式评估法是假定肝脏和外周组织的胰岛素抵抗是相等的,按血葡萄糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝和周围组织)的相互影响而建立的数学模型。此模型的计算公式仅涉及空腹血糖和空腹胰岛素,即稳态模型的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹胰岛素(国际单位/升)×以空腹葡萄糖(毫摩尔/升)除以22.5。HOMA-IR与钳夹试验有很好的相关性,在流行病学调查中HOMA-IR是评价胰岛素抵抗的常用指标，一般认为中国人HOMA-IR正常值小于2.69[6]。PCOS组中70例为胰岛素抵抗，57例未发生胰岛素抵抗，对照组全部未发生胰岛素抵抗。正常对照组来自本院体检中心健康人群。所有研究对象肝肾功能正常、无心脑血管疾病,6个月内无使用激素类药物史，血压正常。
1.2 方法
1.2.1 采样方法
采用统一的调查问卷,了解研究对象年龄、月经史、婚育史等。全部对象测量身高、体重、腰围、臀围3次,取均值。受试前3日进食足量碳水化合物,取血样前12h禁食。月经周期第3～5天8：00空腹静脉采血10ml,其中5ml用于分离血清,低温冰箱-20℃保存备测。
1.2.2 内分泌激素水平测定
测定用化学发光法测定黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)。
1.2.3 代谢指标测定
空腹血清同时测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、血糖(FBG)及胰岛素(FINS)。PCOS患者同天进行口服糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验,于服糖后2h采血,测定血糖。血脂用全自动生化分析仪测定,血糖采用葡萄糖氧化酶法测定,胰岛素采用放射免疫分析法(RIA)。按HOMA模型计算胰岛素抵抗指数：HOMA-IR=空腹胰岛素(FINS)×空腹血浆葡萄糖(FBG)/22.5。
1.2.4 MIF测定
ELISA法测定血清MIF(试剂盒购自上海沪峰生物科技有限公司)。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0统计软件进行数据处理。计量资料用x±s表示,两样本间采用独立样本t检验,相关分析采用Spearman分析。
2 结果
2.1 PCOS组和对照组临床内分泌代谢指标、血清MIF水平的比较
见表1。与对照组比较PCOS组LH/FSH、FBG、2hBG、FINS、HOMA-IR、TG、MIF均升高。
2.2 PCOS胰岛素抵抗与MIF水平关系
见表1、2。两组血清MIF水平比较：PCOS组明显高于正常对照组(44.6±12.2和8.2±4.3 ng/ml)，说明PCOS患者中MIF水平存在基础性的升高。表2显示，PCOS非胰岛素抵抗组血清MIF水平低于PCOS胰岛素抵抗组(29.6±15.3和56.8±10.2ng/ml)，但仍高于正常对照组(29.6±15.3和8.2±4.3 ng/ml，P<0.05);PCOS非胰岛素抵抗组中反应糖代谢和胰岛素抵抗的指标FBG、2hBG、FINS、HOMA-IR也均低于PCOS胰岛素抵抗组(P<0.05);同时在表2中可以看到，正常对照组与PCOS非胰岛素抵抗组FBG、2hBG差别不显著(P>0.05)，但是FINS、HOMA-IR差别显著(P<0.05)，说明虽然PCOS非胰岛素抵抗组的患者虽未发生胰岛素抵抗，糖代谢也相对正常，但其胰岛素分泌已有增加，有发生胰岛素抵抗的危险;在全部样本中做Spearman相关分析显示，MIF与空腹胰岛素FINS (r=0.17, P<0.01)、血清CRP (r=0.19, P<0.01)、2h糖耐量2hOGTT(r=0.18, P<0.05)、胰岛素抵抗(IR)指数HOMA-IR(r=0.20, P<0.01)、BMI(r=0.20,P<0.05)呈正相关，与腰臀比WHR、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹葡萄糖FBG无关。表1 PCOS组和对照组临床、内分泌、代谢指标、血清MIF水平的比较表2 PCOS胰岛素抵抗与MIF水平关系
3 讨论
2009年，Verschuren等[7]发现，在敲除了MIF基因的小鼠白色脂肪组织的慢性炎症水平得到控制，与之相关的胰岛素抵抗、糖耐量受损的情况有所好转。提示在2型糖尿病病理生理过程中MIF可能是决定胰岛素抵抗发生的关键分子。González等[8]也报道，在PCOS患者中，MIF水平有基础性的升高。这些结果提示了血清MIF与胰岛素抵抗可能存在的相关性。而胰岛素抵抗也是PCOS重要的病理生理变化，50%～70%的PCOS病人表现出不同程度的胰岛素抵抗，增加了2型糖尿病、高血压、血脂障碍的代谢性疾病的风险[9]，所以血清MIF的升高可能会发生在PCOS患者中，本试验结果也显示MIF在PCOS患者相对于健康对照组中有基础性的升高，提示MIF相关的慢性炎症过程在PCOS内分泌紊乱发生发展过程中可能起到潜在的推动作用。
另外本试验发现PCOS非胰岛素抵抗组血清MIF水平低于PCOS胰岛素抵抗组，但仍高于正常对照组，根据HOMA-IR提示的胰岛素抵抗可能与MIF的关系， PCOS患者在未出现胰岛素抵抗之前(HOMA-IR<2.69)，体内已经出现可能促进糖代谢紊乱的慢性炎症过程发生，此时患者糖代谢很可能不会表现出异常，但是血清MIF的水平与正常对照组相比也有一定程度的升高;随着机体对胰岛素不敏感的情况加重，才会由于MIF可能介导的胰岛素抵抗作用明显，胰岛素分泌进一步增强，促进形成高胰岛素血症，最终促进胰岛素抵抗形成。本试验结果显示，正常对照组与PCOS非胰岛素抵抗组FBG、2hBG差别不显著(P>0.05)，但是FINS、HOMA-IR差别显著(P<0.05)，从一定程度上提示PCOS非胰岛素抵抗组虽然没有出现明显的糖代谢异常(空腹糖耐量受损或糖耐量减低)，但是有发生糖耐量受损的危险。但目前MIF在病理状况下对胰岛素抵抗的发生发展的确切作用并未被完全阐明，需要进一步研究，例如对不同PCOS人群MIF分泌模式的研究，对MIF与胰岛素抵抗发生的预测等等。但是对于尚未表现出胰岛素抵抗症状的PCOS患者，监测并根据其血清MIF水平评估其发生胰岛素抵抗或高胰岛素血症风险具有一定意义。
【参考文献】
1 Azziz R, Marin C, Hoq L, et al. Health care-related conomic burden of the polycystic ovary syndrome during the reproductive life span. J Clin Endocrinol Metab,2006,90:4650-4658.
2 Ovalle F,Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus.Fertil Steril, 2002, 77(6)1095-1105.
3 Bach JP, Deuster O, Balzer-Geldsetzer M，et al. The role of macrophage inhibitory factor in tumorigenesis and central nervous system tumors. Cancer,2009,115(10):2031-2040.
4 Kleemann R, Bucala R. Macrophage migration inhibitory factor: critical role in obesity, insulin resistance, and associated comorbidities. Mediators Inflamm, 2010,2010:610479.
5 Rotterdam EA-SPCWG. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril,2004;81:19-25.
6 杨文英，李光伟.联合测量腰臀围比值(或腰围)和血压可预测代谢综合征.中华内分泌代谢杂志，2005，21：227-229.
7 Verschuren L, Kooistra T, Bernhagen J, et al. MIF deficiency reduces chronic inflammation in white adipose tissue and impairs the development of insulin resistance, glucose intolerance, and associated atherosclerotic disease. Circ Res,2009,105(1):99-107.
8 González F, Rote NS, Minium J,et al. Elevated circulating levels of macrophage migration inhibitory factor in polycystic ovary syndrome. Cytokine. 2010 Sep;51(3):240-244.
9 Prelevic GM.Insulin resistance in polycystic ovary syndrome.Curr Opin Obstet Gynecol,1997,9(3):193-201.