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4-（2’-吡啶甲基）苯胺（1）是合成苯那敏类抗过敏药（如扑尔敏）的重要中间体。文献报道4种制备方法:（1）用2-甲基吡啶与氯气进行氯化反应，制得2，再与苯胺盐酸盐缩合得到1 ［1］ ;（2）以2-甲基吡啶为原料，经N一氧化，氯化亚砜氯化［2］ ，制得2，再与苯胺盐酸盐缩合得到1;（3）以2-甲基吡啶为原料，经N一氧化，用对甲苯磺酰氯氯化，再与苯胺盐酸盐缩合得到1 ［3］ ;（4）以2-甲基吡啶为原料，苯甲酰胺为催化剂，经TCCA（三氯异氰尿酸）氯化得到2 ［4］ ，再与苯胺盐酸盐缩合得到1，见图1。方法1为我国工业生产扑尔敏的经典方法，但环境污染严重;方法2反应步骤长，能耗高，溶剂消耗量大，收率相对较低;方法3反应步骤长，副反应较多，产品需纯化;方法4各步收率较高，且固液体投料配比容易控制，生产成本适宜，是较理想的合成方法。但2的分离涉及劳动防护及能耗等问题较多，本文将方法4的氯化和缩合二步反应改为一锅法操作，化合物（2）不经纯化，直接与苯胺进行N-烃化反应，简化了生产过程，省去一步高真空蒸馏，得到的4-（2’-吡啶甲基）苯胺纯度高（含量98%），收率稳定在43%，此方法未见文献报道。实验部分:2-氯甲基吡啶（2）:在500ml三口瓶中，加入2-甲基吡啶（40g，0.43mol），三氯甲烷（150ml）和苯甲酰胺（1.4g，0.012mol）。搅拌下投入TCCA（三氯异氰尿酸45g，0.194mol），回流2h。冷却加水（240ml），再加入40%氢氧化钠溶液（80ml），水相用三氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到2-氯甲基吡啶（2）浓缩液。
4-（2’-吡啶甲基）苯胺（1）:将上述（2）的浓缩液投入500ml三口瓶，再加入苯胺盐酸盐（110g，0.85mol），加热至220～230℃保温2h，加入沸水（120ml），水相用三氯甲烷提取。合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，真空分 馏，收集170～175℃/7mmHg的馏分（文献 ［3］ :bp 7 170～175℃），得1（34g/0.185mol）。（收率43%，未见文献报道），含量≥98%（GC）。CH 3 N Cl 2 TCCA CH 2 Cl N NH 2 ·HCl CH 3 N 2 1
图1 方法4的制作过程（略）
参考文献
1 上海淮海制药厂，上海医药.工业研究院第一研究室.扑尔敏工艺改进.医药工业，1972，1:19-21.
2 Ash Mary Lynne，Pews R，Garth.The synthesis of2-Chloromethyl-pyridine from2-Picoline-N-oxide.J.Heterocyclic Chem，1981，18: 939-940.
3 浜名政和，舟越和久.Anilino-methyl-pyridine类的转位反应.日本:药学杂志，1962，82:523-528.
4 Jeromin G.E.，Orth Winfride，Rapp Berud.Seitenketten-chlorierungen von N-Heterocyclen mit Trichloriso cyanursaure（TCC）.Chem Ber，1987，120:649-665.
作者单位:200040上海雅虎制药股份有限公司雅虎药物研究所
200032复旦大学药学院合成药化教研室