点击显示 收起
【摘要】 目的 研究丙戊酸钠治疗儿童癫痫的疗效与血药浓度的关系。方法 荧光偏振免疫分析法测定89例次儿童癫痫患者丙戊酸钠的血药浓度。结果 显效48例次，有效28例次，总有效率为85.4%。结论 血药浓度监测对应用丙戊酸钠治疗儿童癫痫的个体化给药具有重要意义。
关键词 丙戊酸钠 癫痫 血药浓度
丙戊酸钠是一种有效的广谱抗癫痫药物，其中枢神经系统副作用较小，被认为是治疗失神性发作、全身强直-阵挛性发作、肌阵挛性发作的首选药物，也用于治疗其它类型的惊厥，包括局限性发作、发热惊厥和婴儿痉挛症。由于丙戊酸钠体内过程和疗效的差异，使得监测其血药浓度显得尤为重要。为最大限度地发挥疗效和减少不良反应，在应用丙戊酸钠治疗儿童癫痫的过程中，应注意监测其血药浓度，并结合患儿的自身因素来制定个体化给药方案。这样有助于推广临床合理用药，提高临床药物治疗学水平。
1 病例资料
收集2003年1月～12月在我院儿科接受丙戊酸钠治疗的癫痫患儿病例41例，其中男25例，女16例，年龄0～12岁，病程5个月～10年。共监测丙戊酸钠血药浓度89例次。疗效的评价标准为:显效指发作减少75%以上;有效指发作减少50%～75%;发作减少25%～50%和小于25%分别为效差和无效。
2 测定方法
2.1 仪器与试剂 荧光偏振免疫分析仪（TDX）及丙戊酸钠试剂盒，均为美国ABBOT公司生产。
2.2 采血时间 固定给药时间和给药间隔，经5.5个半衰期（2～3天）后，于清晨给药前采血1ml，测定稳态谷浓度。
2.3 血样测定 血样经离心（10800r/min）5min后，取血清50ml，在TDX仪上依操作规程测定，每次测定时均加用标准含量试剂作质控检查。
3 监测结果
3.1 血药浓度分布与用药调整 本组病例共监测丙戊酸钠血药浓度89例次，其浓度<50mg/ml的共24例次（27.0%）;在50～100mg/ml之间的共60例次（67.4%）;>100mg/ml的共5例次（5.6%）。未发现肝脏或血液系统受损严重等不良反应。有7例初次监测后发现血药浓度过低或过高，表现为疗效不足或出现食欲不振、胃不适、嗜睡等不良反应，经调整剂量后疗效提高，不良反应消失。
3.2 疗效与血药浓度 显效48例次，血药浓度为（72.9±21.3）mg/ml;有效28例次，血药浓度为（55.4±22.9）mg/ml;效差9例次，血药浓度为（30.1±12.1）mg/ml，总有效率为85.4%。疗效与血药浓度分布见表1。表1 丙戊酸钠治疗癫痫血药浓度与疗效的分布 （略）
4 讨论
4.1 丙戊酸钠常用的有效治疗范围是50～100mg/ml，其治疗效果在不同患者之间存在差异，与癫痫类型和严重程度、患者药动学参数相关。为获得理想的抗癫痫作用，临床通常将40～50mg/ml作为最低有效浓度，在40～100mg/ml的范围内，随着浓度的增加，抗癫痫作用也增强 ［1］。对于大多数患者，血药浓度超过100mg/ml，抗癫痫作用的强度并不增加，而发生不良反应的机率却大大增加了。某些患者的癫痫发作很难控制，当丙戊酸钠的谷浓度超过100mg/ml才能获得良好疗效，这样的患者必须密切随访，尤其应多次监 测丙戊酸钠的血药浓度。
4.2 本组病例的研究显示，血药浓度在40～100mg/ml范围内的病例中，41例显效（56.9%），24例有效（33.3%），合计占90.2%。而效差和无效的病例，血药浓度多低于40mg/ml，在低于此浓度的12例病例中，有3例患者用量<10mg/（kg·d），剂量明显偏小，癫痫症状未能控制;另有2例患者由于中途擅自停药时间较长，血药浓度过低，致癫痫复发。根据疗效和不良反应两个因素，通过百分值数法处理，儿童95%的有效血药浓度和有效剂量分别为30～120mg/ml和10～60mg/（kg·d）。因此，对于儿童患者单用丙戊酸钠，治疗初始推荐剂量为10mg/（kg·d），分3～4次服用，以后视病情需要每周增加5～10mg/（kg·d），直至控制癫痫发作或出现不良反应为止。
4.3在统计本组病例中发现，年龄相同，体重相近，口服同剂量药物，1例血药浓度为70.1mg/ml，癫痫症状控制良好;而另1例则为25.4mg/ml，癫痫症状未能控制。即使在有效浓度范围内，也有少数患者癫痫症状未能控制，这表明丙戊酸钠存在明显的个体差异。与成人相比，丙戊酸钠在儿童体内的清除速率显著增大，半衰期明显缩短，特别是年龄较小的儿童患者。同样剂量，不同年龄段患儿体内的血药浓度均不相同，在1～3岁的患儿中尤为突出，此年龄段患儿服药剂量大于较高年龄段的患儿。
4.4 丙戊酸钠在血液中的蛋白结合率较高，为90%～95%，主要与白蛋白结合。血药浓度处于有效范围时，蛋白结合可能处于饱和状态，游离药物的比例会随血药浓度的变化而变化，这是分析血药浓度与治疗作用、毒性作用的关系时必须考虑的一个重要因素。在一定范围内，血药浓度的升高与剂量的增加成正比，本组资料中有病例在服用大剂量丙戊酸钠时，血药浓度升高的程度小于剂量增加的程度，两者不成正比。这是由于剂量增加，血药浓度升高，血浆蛋白结合率下降，游离药物浓度增加，药物的消除加快，从而使血药浓度下降的缘故。
4.5 通常丙戊酸钠口服后吸收较快而完全，饭后服用可减慢吸收，缩小峰、谷浓度差，同时减轻胃肠道刺激。丙戊酸钠口服后，血药浓度波动较大，最高浓度有时达服药前最低浓度的2～4倍。因此需要明确规定服药时间和采血时间，才能得到较准确的数据。
4.6 丙戊酸钠一般没有自身诱导或饱和代谢，其能抑制肝药酶，在抗癫痫治疗中，与苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺合用时，可使后者的血药浓度增高 ［2］ 。丙戊酸钠与苯妥英钠竞争蛋白结合部位，使后者游离浓度增高。苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、卡马西平等均可诱导肝药酶，与丙戊酸钠合用可加速后者的代谢速度，缩短其半衰期，使其血药浓度下降。因此，在联合用药时，应考虑药物相互作用的影响，及时调整剂量。
4.7 丙戊酸钠血药浓度过高易出现不良反应，当浓度超过120mg/ml时，不良反应的发生率大大增加。患者发生嗜睡、轻度的共济失调、恶心、呕吐、震颤和高氨血症等症状与给药剂量和浓度有关 ［3］ 。在减量或停药后，不良反应症状可消失。胰腺炎为一少见但严重的不良反应，小儿、成人均可发生，1～6个月的婴儿用药后容易发生。患者在服用丙戊酸钠后，若长时间内存在腹痛、呕吐，应考虑是否发生胰腺炎。肝毒性是丙戊酸钠最严重的不良反应，用药患者出现短暂的肝功能异常是很常见的，在减量或停药后，通常可恢复正常。与血药浓度有关的肝转氨酶增高，多为一过性，一般不伴临床肝损害。建议服药应从小剂量开始，定期检查肝功能。丙戊酸钠为广谱抗癫痫药物，由于其药动学参数存在个体差异，同时，年龄、伴发疾病、合并用药等因素对药动学过程也有影响。所以，通过测定血药浓度，并根据有效血药浓度范围来调整临床用药剂量，可以有效地协助医生为患 者制定个体化给药方案，使临床用药更为科学化、合理化。
参考文献
1 赵汉臣.实用治疗药物监测手册，北京:人民卫生出版社，2002，58-62.
2 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学，第15版.北京:人民卫生出版社，2003，213.
3 陈刚.治疗药物监测理论与实践，北京:人民军医出版社，1988，155-157.
作者单位:163001黑龙江省大庆油田总医院药剂科
（收稿日期:2004-06-20）
（编辑子 萱）