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【摘要】 目的 观察CPU86017及其旋光异构体对血压及心肌缺血再灌注引起的心律失常的保护作用。 方法 静脉注射CPU86017及其旋光异构体（3mg/kg）后，观察30min内收缩压及舒张压的变化;然后结扎冠状动脉10min，再灌注10min，观察对缺血再灌注后心律失常的保护作用。 结果 CPU86017及其旋光异构体CPU RR，CPU SR对缺血再灌注后心律失常有保护作用，其中CPU SR的作用较CPU86017好。而对血压的影响，以CPU86017为最好，其次为CPU RR及CPU SR，CPU SS及CPU RS降压效果不明显。 结论 CPU SR有可能成为较CPU86017好的抗心律失常药。
【关键词】 CPU86017（四氢小檗碱衍生物） 旋光异构体 抗心律失常
Influence of CPU86017and its optical isomers on blood pressure and arrhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats
Wang Yongqing，Meng Yu，Dai Dezai
Pharmacology Research Room，Chinese Pharmacy University，Nanjing210009.
【Abstract】 Objective To study the effects of CPU86017and its optical isomers on blood pressure and ar-rhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats.Methods The agents of CPU86017，CPU SR，CPU RS，CPU SS and CPU RR（3mg/kg）were given to rats by intravenous and continued for30min，and then ligated/reperfusion for10min respectively.Results The potency of the anti-arrhythmia effect was as following:CPUSR>CPU86017>CPURR.The potentcy of the depression of blood pressure was CPU86017>CPU RR>CPU SR.Conclusion CPU SR may become a superior anti-arrhythmia agent.
【Key words】 CPU86017 optical isomers arrhythmias
心律失常是一种临床表现，心脏有无器质性病变均可发生，可分为良性及恶性两大类 ［1］ 。室性快速心律失常，如室性心动过速，可演变为心室纤维性颤动（VF）而致死。对氯苄基四氢小檗碱（CPU86017）是一个多离子通道阻断剂 ［2～4］ ，它能阻断多种离子通道，阻断钠通道发挥膜稳定作用;阻滞钙通道，减少外钙内流，使胞内钙浓度下降;可以抑制α及β受体等，还具有抗氧化应激作用，对脂质膜有一定保护作用。但是，由于其毒性较大（尤其是肾毒性），吸收较差，作用时间较短，而影响了其临床应用。为了更好地研究此药，我们分离提纯了四种旋光异构体（图1），并对其降压以及抗心律失常活性进行了比较。
图1 CPU86017及其旋光异构体CPU SS，CPU RS，CPU SR及CPU RR的化学结构式。其中CPU SS为7S，13a S;CPU RS为7R，13a S;CPU SR为7S，13a R;CPU RR为7R，13aR
1 材料与方法
SD大鼠（20±20g）由南京医科大学动物中心提供，CPU86017及其四种旋光异构体CPU SS，CPU RS，CPU SR，CPU RR由中国药科大学药化教研室提供。将大鼠随机分为6组，分别为对照，CPU86017，CPU RR，CPURS，CPUSS及CPUSR组。大鼠用20%乌拉坦麻醉后仰位固定，分离颈总动脉，用MPS-2000M多道生物信号分析系统（上海第二军医大学）记录血压和心电图;分离股静脉，静脉注射受试药物及对照溶媒，连续记录30min。在连接呼吸机的情况下开胸，结扎左冠状动脉，持续10min，然后进行再灌注，持续10min。对各组动物缺血再灌注过程中心律失常进行打分（0～7分）。所有数据均用ˉx±s表示，组间t检验检测显著性，P<0.05为差异具有显著性。
2 结果
2.1 对大鼠血压的降低作用 从给药后到第5min内，血压低于给药前，CPU86017及CPU RR，CPU SR降压效果比较明显，其他两种旋光异构体降压效果不明显（如图2）。这五种药物的药效的E MAX 大多数都在给药后1～2min内出现。在5min内，降低大鼠血压作用的大小为:CPU86017>CPU RR>CPU SR>CPU RS>CPU SS。统计结果显示:CPU SS及CPU RS降低大鼠血压的作用与CPU86017相比有显著差异。
图2 CPU86017及其旋光异构体静脉注射（3mg/kg）对大鼠血压（收缩压及舒张压）的影响 （n=6～8）， * P<0.05， ** P<0.01vs.CPU86017; # P<0.05， ## P<0.01vs.Control
2.2 对心脏缺血再灌注后心律失常的保护作用 CPU86017，CPU RR及CPU SR与对照组比较，抗心律失常作用差异有显著性，其中CPU SR作用最为明显（P<0.01）;而CPU-SS和CPU-RS与对照相比差异无显著性，与CPU86017组相比差异有显著性（P<0.05）。见图3。
图3 CPU86017及其旋光异构体静脉注射（3mg/kg）对大鼠冠状动脉结扎/再灌注诱导的心律失常的保护作用
3 讨论
药物的立体构型受手性中心的影响，当作用于体内靶点时，表现为容易或难结合于立体结合位点上，形成药物对生物大分子的选择性作用基础。药物的手性对心血管受体及离子通道也具有选择性。服用对映体药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能更好控制;还可减少与其它药物的相互作用，提高专一性并降低由对映体引起的可能的副作用。拆分后药物的心血管活性得到优化，提高了药理作用的选择性，减少了药物的不良反应，扩大了临床治疗的适应证。异喹啉类手性化合物CPU86017对钠、钾、钙通道及α、β肾上腺素能受体有明显的阻断作用 ［2～4］ ，在多种心律失常模型中有良好的抗心律失常的作用 ［5～7］ 。由于其具有-O-CH 2 -O-与苯环的桥状连接，活性及毒性增大，对离子通道的阻断作用亦强，尤其具有明显的α受体阻断作用及显著的钙通道阻断作用。在静脉注射给药时，对血压、心率的作用明显，使静脉注射给药耐受性差，毒性大。同时其溶解度小、生物利用度低，因而临床推广具有潜在的限制性。CPU86017有两个手性中心，即C及N原子，四个异构体的溶解度得到明显改善，使药物的生物利用度及剂型的制作均得到改善。从这些结果可以看出，拆分后的CPU86017异构体的心血管活性得到改善，优化了药物活性，并降低了药物的毒副作用，其中CPU SR有可能成为优良的抗心律失常新药。
参考文献
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（编辑黄 杰）
作者单位:210009中国药科大学药理研究室