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【摘要】 目的 分析肝豆状核变性的临床表现、生化改变和影像学，以加深临床医生对本病的认识，减少误诊。 方法 收集1991～2002年住院确诊的48例病人资料进行回顾性分析。 结果 本组病人表现复杂，肝脏及神经系统表现均常见，肝脏受损83.3%（40/48），神经系统损害79.1%（38/48）。K-F环阳性率93.7%。铜蓝蛋白、铜氧化酶、CT、MRI等均有重要诊断、鉴别诊断意义。早期诊断极易误诊，本组外院误诊率为62.5%。 结论 本病表现复杂多样，极易误诊，对原因不明的肝病和神经精神症状患者应警惕本病的可能。加深对本病的的认识，早期行有关生化及影像检查，对早期诊断，减少误诊，及时治疗有较大意义。
【关键词】 肝豆状核变性 早期诊断 误诊
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称Wilson病（WD），是一种以青少年为主的常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。患病率仅0.5～3/10万。WD临床表现复杂多样，以肝脏、脑基底节等脏器损害为主。早期症状不典型，常易误诊。现将华山医院1991～2002年收治的48例WD患者资料进行回顾性分析，以提高临床医生对本病的认识，做到早期诊断，及时治疗。
1 临床资料
1.1 一般资料 48例患者中男28例，女20例，男∶女为1.4∶1。年龄9～48岁，平均20.3±10.9岁，其中9～15岁19例，16～20岁16例，20岁以上13例。父母近亲结婚3例，1例同胞2人患病，4例其兄弟死于“肝炎”、“肝硬化”，1例其兄死于“脑炎”，1例其舅舅患痴呆。
1.2 临床表现 48例患者中，有肝脏受损表现40例（83.3%），以肝脏为首发症状者11例（22.9%），仅有肝脏受损表现6例。乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀28例，黄疸6例，肝硬化26例，脾肿大23例，腹水6例，肝昏迷1例，曾行脾切除术4例。肌肉张力增高38例（79.1%），构音障碍、震颤35例（72.9%）。成绩下降、反应迟钝、记忆力下降24例（50.0%）。行走不稳20例（41.6%），手足徐动、舞蹈样动作17例（35.4%）。精神症状16例（33.3%），表现为无故哭笑、兴奋易怒、行为怪异、发呆少语、淡漠。皮肤黝黑16例（33.3%），流涎12例。腱反射亢进12例，病理征阳性9例，肌力减退9例。吞咽困难、饮水呛咳8例，癫痫1例。本组仅有神经症状者6例，同时有肝脏及神经精神受损者34例。贫血24例（50.0%），鼻衄、齿龈出血、瘀斑8例，急性溶血1例。关节痛及关节畸形5例，晶状体混浊2例，肾小管酸中毒及继发甲状旁腺功能亢进1例。水肿及继发闭经1例。裂隙灯找K-F环48例，阳性45例（93.7%）。
1.3 实验室及影像学检查 查血清铜蓝蛋白24例均降低，其中3例为0。铜氧化酶活性减弱41（41/45）例，其中6例为0。查血清铜7例均降低;查尿铜5例均增加。1例其父亲铜氧化酶活性下降，1例其母亲铜蓝蛋白降低。肝功能酶学15例异常，白蛋白减低8例，球蛋白增加2例。血红蛋白下降24例，血小板减少22例，白细胞减少22例，尿潜血阳性13例，蛋白尿6例，尿糖阳性、高钙尿各1例，血氨增加1例。腹部B超示光点增粗、不均、弥漫病变30例，肝硬化26例，脾肿大23例（其中巨脾4例），腹水6例。胆囊增大、壁水肿4例。查头颅CT13例，异常12例，双基底节区均匀对称低密度影7例，小脑、顶叶低密度影各1例，脑萎缩3例;查头MRI20例，异常18例，双基底节区T1WI低信号、T2WI高信号7例，顶叶、额叶、胼胝体异常信号各1例，尾状核异常信号1例，脑萎缩7例（其中脑干萎缩、橄榄小脑萎缩各1例）。核素显像示双基底节区放射线对称减低1例。X线检查发现骨质疏松、退行性变5例。
1.4 误诊情况 外院早期误诊30例（62.5%），急慢性肝炎9例，肝硬化4例，肝损伤2例，肝脾肿大1例，腹痛及关节痛1例，血小板减少症、鼻衄、过敏性紫癜各1例，上消化道出血、急性溶血、肾小管酸中毒各1例，脑炎、少年性帕金森病各2例，精神分裂症、扭转痉挛、舞蹈症各1例，误诊最长时间23年。
2 讨论
肝豆状核变性是一种铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。WD的基因定位在染色体13q14～21区，编码一种铜转运P型ATP酶（WD蛋白），WD基因突变致铜与前铜蓝蛋白结合形成转运蛋白铜蓝蛋白减少，大量未经结合的铜进入血循环，在脑、肝、肾、角膜等组织沉积而发病 ［1］ 。肝豆状核变性是一个多系统器官受累的疾病，其临床表现可因受累脏器不同表现各异。肝脏为首先受累的脏器，主要表现为乏力、食欲不振、黄疸、肝功能异常、肝脾大、肝硬化、腹水，严重者肝功能衰竭。该病早期大多表现为慢性肝病，随着年龄增加，神经、精神改变渐增多 ［2］ 。本组有40例有不同程度肝脏损害，11例为首发表现，年龄都在15岁以前。6例仅有肝脏受损表现，肝硬化26例，脾肿大23例，肝昏迷1例。锥体外系症状为本病的特征表现，本组有锥体外系症状者比例高，其中肌张力增高79.1%，构音障碍、震颤72.9%，智能下降50%。还表现为流涎、行走不稳、不自主运动等。本组同时具有肝脏和神经系统损害患者34例（70.8%），与有关文献报道不一致。但因肝脏与神经系统不是同时受损害，肝脏损害往往早于神经系统损害多年，故仍给诊断带来困难。国外报道肝脏损害症状要先于其他系统损害5～10年 ［3］ 。本组1例患者30岁出现乏力、黄疸、肝功能异常，诊断为“慢性肝炎”，41岁时诊断为“肝硬化”，并行脾切除术，48岁出现神经系统症状才确诊为WD。WD常伴精神症状，本组有精神症状33.3%，因此儿童、青少年精神障碍伴肝脏异常或锥体外系症状者应疑及本病。溶血为本病的另一起病方式，本组有1例以急性溶血首发，伴肝脾大、腹水，查Coomb'S直接、间接试验（-），Ham试验（-），经检测铜蓝蛋白下降，K-F环阳性确诊。本病还可致血液、肾、骨等系统损害。本组贫血占50%，血小板、白细胞减少各22例，肾小管酸中毒1例，骨质疏松及关节畸形5例。K-F环阳性被认为是WD最具有特征性的体征，本组阳性率93.7%，具有锥体外系症状者阳性率高，有的患者因仅有肝脏损害而误诊，后通过裂隙灯检出K-F环阳性而确诊。铜蓝蛋白、铜氧化酶，血清铜、尿铜是本病重要的诊断依据，本组铜蓝蛋白下降24（24/24）例，铜氧化酶活性减弱41（41/45）例，血铜下降5（5/5）例，尿铜7（7/7）例增加。头CT异常12（12/13）例，除多数为基底节区低密度影外，小脑、大脑白质均有病变，严重者脑萎缩。头MRI18（18/20）例异常，主要表现为双基底节区T1WI低信号，T2WI高信号，还有顶叶、额叶、脑干等异常信号及脑萎缩，头CT及MRI表现异常者神经症状明显，CT及MRI的应用对提高诊断准确率有帮助。由于本病临床表现复杂多样，起病为慢性隐匿经过，尤其发病早期，症状单一，常引起误诊。本组外院误诊32例（62.5%），误诊的疾病以肝脏疾病最多，尤其是肝炎，其他还误诊为脑炎、帕金森病、溶血等，误诊时间最长达23年，大大影响预后。本病是目前少数能用药治疗效果较好的遗传代谢病之一，如果能早期诊断，及时治疗，绝大多数预后良好，因此临床医生应重视。若临床上遇到不可解释的肝病、肝脾大特别是青少年肝硬化;青少年出现的不明原因的锥体外系症状、精神异常，尤其头CT、MRI有基底节区异常者;对血尿、蛋白尿、贫血、出血、骨痛等，特别是同时有肝损害者，均应警惕本病的可能性。裂隙灯查K-F环，查铜蓝蛋白、血清铜、尿铜、头CT、MRI等，对诊断及鉴别诊断有重要意义。近几年来基因诊断技术成为本病早期诊断最可靠的方法。目前基因诊断的方法包括限制性片断长度多态性、单链构象多态性（SSCP）、荧光PCR、PCR-SSCP，半巢式PCR。基因水平诊断的意义在于早期诊断及早干预治疗，另外，可检出隐性携带者，提高优生优育水平 ［4］ 。
参考文献
1 王维治.神经病学，第5版.北京:人民卫生出版社，2004，211.
2 梁秀龄.肝豆状核变性的系列研究.中山医科大学学报，1996，（3）:161-165.
3 Cuthbert JA.Wilson's Disease.Update of a Systemic Disorder with pro-tean manifestims.Gastrointestinal Disorders and Systemic.Diseas，1998，27:655-678.
4 高春林，刘光陵，夏正坤.肝豆状核变性研究新进展.国外医学·儿科学分册，2004，31（2）:92.
（编辑罗 彬）
作者单位:661000云南省个旧市人民医院神经内科
200040上海华山医院神经内科