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【摘要】 目的 探讨低分子肝素（LMWH）对急性脑梗死的近期疗效及安全性。 方法 治疗组和对照组各34例均使用低分子右旋糖酐和丹参作基础治疗，治疗组加用LMWH3200a×aIU，腹壁皮下注射bid，连用10天，停药后10天观察疗效。 结果 治疗组总有效率85.3%，明显优于对照组66.3%（P<0.05）。治疗组继发无症状性颅内出血1例，与对照组差异无显著性。未发现血小板减少症等副作用。 结论 低分子肝素治疗急性脑梗死是有效、安全、简便的。
【关键词】 低分子肝素;脑梗死;药物治疗
Clinical observation of acute cerebral infarction treated by low molecular weight heparin in68cases
YANG Ying-juan，JIN Qin-hua.
Department of Endocrinology，Puning Overseas Chinese Hospital，Puning515300，China
【Abstract】 Objective To investigate short-time efficacy and safety of low molecular weight heparin（LMWH）in the treatment of acute cerebral infarction.Methods LMWH was given subcutaneously for10days to treat34patients（3200aXaIU，bid），and there were34randomized patients as control.All patients were treated with low molecular weight dextran.Results The total effective rate was85.3%in the LMWH group and it was significantly greater than66.3%in the control group（P<0.05）.Asymptomatic spontaneous intracranial hemorrhage was found in1patient with LMWH treatment，there was no significant difference from the controlgroup.No serious complication was found such as bleeding，heparin-induced thrombocytopenia andso on.Conclusion LMWH is efficacious，safe and simple for the treatment of acute cerebral infarction.
【Key words】 low molecular weight heparin;cerebral infarction;drug therapy
由于急性脑梗死给人类和社会造成十分巨大的危害，近来我国急性脑梗死的溶栓治疗也取得了一定的成绩，溶栓疗法带来了新的希望，取得了较为肯定的疗效。目前开展溶栓治疗急性脑梗死，主要问题是担心诱发症状性大量脑出血等，故严格控制适应证，临床应用受限。肝素（Un-fractionated heparin，UFH）抗凝治疗应用于急性脑梗死已有50余年的历史，取得了一定的疗效，但其使用指征及安全性仍有争议 ［1］ ，选用新一代抗凝剂低分子肝素（LMWH）治疗急性脑梗死又引起了广泛兴趣 ［2］ 。本文对使用LMWH有效性安全性等方面做了临床观察。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全部病例均为1995年1月～2004年6月入院病例，标准:（1）经头颅CT或MRI确诊为急性脑梗死;（2）起病不超过24h。禁忌标准:（1）合并脑出血或蛛网膜下腔出血;（2）昏迷或抽搐者;（3）心源性脑梗死;（4）血压SBP>200mmHg，DBP>110mmHg;（5）近期（<3周）曾做大手术;（6）严重肝肾功能不全;（7）活动性消化性溃疡。68例随机分组，治疗组34例，男21例，女13例，年龄45～81岁，平均63.5±11.4岁;对照组34例，男20例，女14例，年龄44～80岁，平均63±11.3岁。两组差异均无显著性。
1.2 方法
1.2.1 给药方法 治疗组和对照组均应用低分子右旋糖酐250ml，丹参液250ml静滴，每天1次，连用10天，治疗组同时加用LMWH0.4ml，相当于3200a×aIU，腹壁皮下注射每日2次，连用10天。
1.2.2 疗效评价 参照《1986年中华医学会第二次全国脑血管学术会议修订》标准。神经功能改善率=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。基本痊愈:神经功能缺损评分减少率91%～100%;显著进步:46%～90%;进步:18%～45%;无变化:17%;恶化:改善率≤17%。
1.2.3 观察项目 停药后7～10天再次行CT或MRI，检查血小板、凝血时间。
1.2.4 统计学方法 应用t检验，χ 2 检验。
2 结果
2.1 治疗前神经功能缺损评分 LMWH治疗组与对照组差异无显著性，见表1。
2.2 治疗后神经功能缺损评分 LMWH治疗组及对照组治疗后评分均较治疗前显著降低。治疗组降低较对照组明显，差异有显著性（见表1表1 治疗前后神经功能缺损评分变化 （略）注:与对照组比较， * P>0.05， ** P<0.05;与治疗前比较， Δ P<0.01;与对照组比较， ΔΔ P<0.05
2.3 结果 LMWH治疗组基本痊愈率和总有效率均优于对照组，差异有显著性，见表2。
表2 两组疗效比较 例（略 注:与对照组比较，* P<0.05
2.4 并发症及不良反应 LMWH治疗组再次检查CT或MRI时发现继发性颅内出血1例，为无症状性。对照组未发现颅内出血，两组发现上消化道出血各1例，经用富诗坦治疗后痊愈。以上两组差异均无显著性。治疗组注射部位淤斑4例，未发现泌尿系出血、鼻衄等其他出血倾向，复查血小板、血凝时间均无异常，未发现其它如过敏性皮疹等副作用。
3 讨论
UFH早已应用于进展性、非稳定性脑梗死等治疗，但存在诱发出血、血小板减少症、骨质疏松症、皮肤过敏等副作用。LMWH为普通肝素（分子量12000～14000）的一个片断，分子量4000～6500u ［3］ ，是通过酶学或化学降解产生，低分子肝素与普通肝素相比有如下优点:（1）稳定的高强度抗凝作用;（2）抗凝因子Xa作用是普通肝素2～4倍;（3）抑制血小板活化和凝血酶的生成更有效;（4）出血并发症少，LMWH能增强血管内皮细胞的抗栓作用，而不干扰血管内皮细胞的其它功能，不影响血小板数量和功能，故副作用小 ［4］ ;（5）有促进纤溶作用，可以促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活和缩短优球蛋白溶解。本文在复查CT时发现LMWH治疗组仅有1例无症状性继发性颅内出血，与对照组差异无显著性。文献也有相同结果 ［4］ 。我们认为使用常规剂量的LMWH不增加继发颅内出血的发生率。另除4例注射部位局部淤斑外，未发现上述其他肝素相关性副作用，更无因副作用终止治疗。LMWH皮下注射易吸收，生物利用度79%，不与内皮细胞结合，与血浆蛋白很少结合，半衰期长达6～12h，因此不用和UFH那样24h持续给药，只需1日2次，甚至1日1次即能维持有效血液浓度 ［5］ 。由于其安全性、方便性、可耐性，LMWH已用于其它适应证如深部静脉栓塞（DVT）患者的院外治疗，还应用于心绞痛、急性冠脉综合征的治疗 脑梗死患者处于明显的高凝状态抗凝治疗可以改善此高凝状态。同时，早期抗凝治疗可明显改善侧支循环，防止“缺血半影区”不可逆坏死（梗死后48h）。由于脑缺血发生后不仅在缺血区，而且还在不全缺血区及缺血再灌注区产 生缺血性脑损害。早期抗凝可阻止梗死灶扩大。Kay等对306例患者作双盲随机对照中心临床试验，在发病24h内始用LMWH，并随访6个月，提示可改善预后，提高生活质量，降低致残率和病死率 ［2］ 。本文LMWH治疗组，无论从神经功能缺损评分或临床有效率均明显优于仅用低分子右旋糖酐的常规治疗组，其中基本痊愈率达到35.3%，疗效较佳。虽然美国神经病和中风学会（NINDS）已肯定并推荐溶栓疗法治疗急性脑梗死 ［6］ ，2002年全国神经系统疾病医生继续教育项目中，北大神经内科贺茂林教授也主张溶栓治疗。FDA据此首次批准溶栓制剂中t-PA可用于急性脑梗死，但需冒高出非溶治疗7.4%的继发颅内出血风险，其中59%为症状性颅内出血，溶栓治疗窗为3～6h ［6］ ，同时还有其它严格的入选标准和禁忌证及需优越的监护设施，因此急性脑梗死患者就诊时往往已失去溶栓治疗机会或不耐受此治疗，此时可选用LMWH治疗，既安全又有效，治疗方便，易接受，且费用远远低于溶栓疗法。
LMWH使用的最佳时间，有动物实验提示于梗死后1～3h使用对减少梗死灶脑水肿效果佳。最佳剂量、给药频率、急性脑梗死不同类型的疗效分析及远期疗效观察有待临床继续积累资料。
由于脑缺血发生后，不仅在缺血区，而且还在不全缺血区及缺血再灌注区产生缺血性脑损害。因此神经保护剂治疗是急性脑梗死治疗的另一个主要途径，已经证明，许多神经保护剂如兴奋性氨基酸受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、白细胞粘附剂等，可减少短暂性局部缺血造成的脑梗死体积。因而应用LMWH治疗，联合神经保护剂治疗有广阔的应用前景，这也是今后研究观察的一个主要方向。
【参考文献】
1 Estol CJ，Pessin MS.Anticoagulation:there till a role in atherothrom-botic of acute ischemic stroke.Stroke，1990，21:820.
2 Kay R，Wong KS，Yu YL，et al.Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke.New Engl J Med，1995，33324）:1588-1593.
3 Rodprasert P.Low-molecular-weight heparin treatment in cerebralinfarctions in90cases.Cerebrovasc Dis，1996，27（suppl）:135.
4 李晓祥，李耐三.低分子右旋肝素的抗血栓作用.药学进展，1994，18:6.
5 Graham F，Ressell D.Unfractionated and low-molecular-weight hep-arin.Med Clin North Am，1998，82（3）:587-593.
6 The National Instiute of Neurological Disorders and Stroke Stydy Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemia stroke.NewEngl JMed，1995，333（24）:1581.
作者单位:1 515300广东普宁，普宁华侨医院内分泌科
2 515000广东汕头，汕头大学附属二院神经内科
（编辑:日 强）