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【摘要】 目的 观察正二十二醇乳膏（Docosanol Cream）经皮肤给药对家兔产生的急性毒性反应，考察该制剂临床用药的安全性。方法 家兔16只，随机分为4组，完整皮肤给药组和赋形剂组、破损皮肤给药组和赋形剂组，采用皮肤涂药，药后连续观察14天家兔中毒表现和死亡情况，计算家兔最大耐受量。结果 正二十二醇乳膏家兔完整皮肤组和破损皮肤组活动状态良好，未见不良反应和死亡情况，最大耐受量为1000mg/kg。结论 正二十二醇乳膏急性毒性试验未显示毒性作用，预期临床应用安全性良好。
【关键词】 正二十二醇乳膏；毒性试验；急性
【Abstract】 Objective To observe the acute toxicity and to investigate the clinical safty of Docosanol Cream after skin topical administrations.Methods 16 Rabbits were randomly divided into 4 groups. Rabbits received normal and impaired topical administrations respectively. Observed the intoxication symptom and death after dosing for 14d. Calculated the maximum tolerance dose（MTD）. Results Rabbits were active after administration of Docosanol Cream on normal and impaired skin. There was no adverse reactions and death. The MTD was 1000mg/kg.Conclusion There is no evidence of toxicity induced by Docosanol Cream in test. Docosanol Cream is effective and safe.
【Key words】 Docosanol Cream;toxicity trail；acute
正二十二醇（docosanol）是一种直链饱和脂肪醇，常用于治疗口-面部疱疹病毒感染。该药主要通过改变宿主细胞膜的脂质组成，抑制病毒包膜与宿主细胞膜的融合发挥抗病毒作用。为了对正二十二醇（docosanol）乳膏的安全性做出评价，给临床试验提供依据，进行了该药的局部用药急性毒性试验。
1 材料
1.1 药物
20%正二十二醇乳膏（批号：020404）、赋形剂（乳膏基质，批号：020411）均由本院制剂室提供。
1.2 动物
新西兰大耳家兔16只，雌雄各半，体重2.35±0.19kg，购自武汉生物制品研究所实验动物室，动物合格证号：医动字第19-077号。动物标记与识别：动物到达后，按中心相应SOP要求接收。每笼一只。实验家兔饲养于笼内，饲料为标准颗粒，自由饮水，温度为25～28℃，相对湿度40%～60%，每天用水冲洗粪便，每周消毒水钵。
2 方法
取健康家兔16只，随机分成4组，即正二十二醇乳膏完整皮肤给药组和赋形剂（乳膏基质）组、破损皮肤给药组和赋形剂组，每组4只动物，于给药前24h将动物背部两侧毛去掉，去掉毛范围相当于体表面积10%左右（约150cm2左右），将20%正二十二醇乳膏和赋形剂组按5g/kg均匀地涂于动物背部脱毛区，破损皮肤则先在脱毛区用9#针头划“#”字，以划破表皮渗血为度，再涂受试物，24h后用清水擦洗净残留物，每日观察动物的中毒表现和死亡情况，连续观察14天，观察指标包括一般临床症状观察，体重观察和食量观察［1，2］。
3 结果
3.1 一般临床症状观察
正二十二醇乳膏和赋形剂无论完整皮肤组和破损皮肤组，家兔在给药期间无一动物死亡，正二十二醇乳膏1000mg/kg完整皮肤组和破损皮肤组的皮肤、毛、眼睛和黏膜的变化、呼吸、自主活动，胃肠系统（腹泻、呕吐、大小便等）等与赋形剂组比较未见异常。
3.2 体重观察
正二十二醇乳膏无论完整皮肤组或破损皮肤组的体重生长情况与赋形剂完整皮肤组或破损皮肤组相同，经统计学处理差异无显著性（P>0.05），详细结果见表1。表1 家兔皮肤给药的体重变化情况 （略）注：与赋形剂组比较，P>0.05
3.3 食量观察
正二十二醇乳膏无论完整皮肤组或破损皮肤组的进食量情况与赋形剂完整皮肤组及破损皮肤组相同，经统计学处理差异无显著性（P>0.05），详细结果见表2。表2 家兔皮肤给药进食量变化情况 （略）注：与赋形剂组比较，P>0.05
4 结论
正二十二醇乳膏1000mg/kg皮肤涂药一次给药24h后观察14天，完整皮肤组和破损皮肤组的家兔均无一动物死亡，对家兔体重、食量及呼吸、皮肤、毛、眼睛和黏膜的变化、呼吸、自主活动、胃肠系统（腹泻、呕吐、大小便等）等均水见任何中毒反应。
5 讨论
抗病毒新药的研制已取得了较大进展，获准上市的抗病毒药物如阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦及西多福韦等，其作用机制都是抑制病毒DNA的合成且必须被病毒激酶磷酸化后才有活性，病毒容易产生耐药。而且这类药物有潜在的致畸突变作用［3］。正二十二醇是广谱抗病毒药物，对感染人体的单纯疱疹Ⅰ型病毒（HSV-1）、Ⅱ型病毒（HSV-2）、巨细胞病毒（CMV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、人疱疹病毒6型病毒（HHV-6）、A型流感病毒（influenza A）、呼吸道合胞体病毒（RSV）和Ⅰ型人类免疫缺陷病毒（HIV）均有抗病毒活性，而且对阿昔洛韦耐药病毒株和临床分离株也有良好的抗病毒作用。正二十二醇不影响细胞DNA的合成，没有潜在的致畸和致突变作用，产生耐药可能性极小，因此有很好的市场前景。
本次实验结果表明，正二十二醇乳膏家兔完整皮肤组和破损皮肤组活动状态良好，未见不良反应和死亡情况，最大耐受量为1000mg/kg。
【参考文献】
1 袁伯俊，王治乔.新药临床前安全性评价与实践.北京：军事医学科学出版社，1997，152-154.
2 中华人民共和国卫生部药政局.新药（西药）临床前指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）.1993，205-207.
3 钟连生，马道铭.抗病毒新药——正二十二醇.国外医学·皮肤性病学分册，2001，27（6）：326-328.
作者单位：1 430072 湖北武汉，武汉大学药学院
2 430061 湖北武汉，湖北省医药工业研究院
（编辑：齐永）