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【摘要】 原发性高血压（essential hypertension，EH）是最常见的心血管病之一，是遗传与环境因素共同作用的结果。其发病机制还不明确，目前研究已深入到基因水平，现将我国原发性高血压与相关基因的关系作一综述。
【关键词】 原发性高血压； 基因
原发性高血压（essential hypertension，EH）是一种遗传和环境共同作用而导致的疾病，所以引起多系统并发症，严重影响人们的生命健康和生活质量。高血压个体的遗传背景一直是国内外研究的热点领域，目前围绕EH发病机制研究已深入到基因水平，并发现了多种EH候选基因。国内EH基因研究起步于20世纪90年代中期，取得了不少进展，现将部分研究结果简要综述如下。
1 血管紧张素转化酶
人血管紧张素转化酶（ACE）基因全长21kb,包含26个外显子，定位在染色体17q23。在16号内含子存在插入（I）或缺失（D）多态性, 血清ACE活性高低不同在不同ACE基因型人群中依次为DD>DI>II型。血中的ACE影响着血管转换酶Ⅰ（AngⅠ）向活性较强的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）转换，其结果不但影响内环境的稳定，而且对于血管弹性的维持也具有重要作用。因此ACE基因与冠心病、血压、心血管的结构有关，国内有关ACE基因多态性与EH关系的研究结果不一致，这可能与ACE基因位点等位多态性在不同种族和地区的高血压患者中的分布具有差异有关。有的研究认为我国人群ACE基因多态性DD型与心血管病和高血压相关联［1］。
2 血管紧张素Ⅱ
肾素-血管紧张素系统（renin-angiotension system,RAS）是体内最重要的血压调节系统，它是强烈的缩血管因子和醛固酮分泌调节因子，在血压控制和循环血容量的调节中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）1型受体（AT1）和2型受体（AT2）是RAS的重要组成部分。
2.1 AT1是介导血管紧张素血管活性的主要受体，AngⅡ通过AT1受体使小动脉平滑肌收缩，外周血管阻力增加，并可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，使水钠潴留, 继而引起血容量增加。AT1基因包括3个外显子，而且全部编码区都位于第3外显子。有关研究表明［2］AT1基因启动子—153位A被G 取代后可能增加原发性高血压患者合并冠心病可能性。单纯性高血压组与对照组-153G的频率无明显差异，但这个结论需要更多的病例对照研究和功能试验加以证实。
2.2 AT2与AT1的作用可能正好相反，它能拮抗AT1的作用，表现为抗血管增生和促进细胞分化作用。AT2位于Xq22—23，长度约为5kb，有3个外显子和2个内含子。乔卫卫等［3］研究表明变异基因A1675G位点上男性EH患者（因AT2基因在X染色体上，所以选男性EH患者更有意义）中A等位基因频率与正常对照组相比差异有统计学意义，说明A1675G变异与男性EH患者可能有一定相关性。
3 血管紧张素原
血管紧张素原（AGT）为肾素的底物，在肾素和血管紧张素转化酶的作用下形成AngⅡ。人类AGT基因位于1q42-43位置，全长13kb，其基因编码区有5个外显子和4个内含子构成。AGT基因第2个外显子的+704位置T→C，导致第235个密码子编码的甲硫氨酸（Met）变成了苏氨酸（Thr），即M235T。有关M235T等位基因与高血压的关系研究结果不一致。大多研究［4］发现AGT M235T基因型与高血压有关，但少数研究者认为AGT M235T变异在高血压的影响因素中作用较弱。陈鹏等［5］研究结果显示：中国人（汉族为主）AGT M235T多态性的T等位基因和TT基因型与原发性高血压危险性增加有关联。
4 醛固酮合成酶
血中醛固酮水平与醛固酮合成酶活性密切相关，该酶是体内合成醛固酮的重要催化酶。其基因CYP11B2定位于8号染色体上（8q22），总长约7kb，含8个内含子和9个外显子。常见的变异位于启动子区域-344处，发生C与T的交换。研究表明［6，7］，CYP11B2基因C-334T多态性与血中醛固酮水平，高血压病等密切相关。但报道不一致，可能与地区、种族差异等有关。李新立等［8］研究发现CYP11B2基因-334T/C多态性TT型与小动脉顺应性（C2）减退密切相关，但TT型C2减退，是否提示该基因型患者高血压病的危险性增加，仍有待于进一步大样本量人群研究证实。
5 脂蛋白酶
大量流行病学和临床研究已经证实，绝大多数EH患者伴有血脂代谢异常，而脂蛋白酶（LPL）是参与血浆脂蛋白代谢的关键酶，催化水解乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）。LPL基因突变可能改变了CM或VLDL在体内的正常代谢，从而进一步引起体内其他物质如胰岛素，去甲肾上腺素的改变而最终导致血压水平改变。
5．1 LPL基因在第447位点存在Ser→Ter突变，用X447等位基因表示，不存在此变异的用S447等位基因表示。研究显示S447X变异与低甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平有关，但也有研究未发现此种关联。刘爱萍等［9］研究发现X447等位基因与低TG和高HDL-C水平有关，因此，该变异对于防止心血管疾病的发生发展具有一定意义。
5．2 杨文杰等［10］
在LPL基因旁侧20.5cm范围内选择7个微卫星多态标记进行EH连锁分析，检测到位于LPL基因区域内的多态标记与EH或血压数量性状连锁和关联。结果提示LPL基因旁侧区域内多态性影响了个体血压的变异，但目前尚不能明确是LPL基因本身还是附近的其他基因或是基因间的相互作用所致。
6 G蛋白β3亚单位
G蛋白β3亚单位（GNB3）含有3个亚基即α，β，γ，通过与特异性受体结合，启动细胞内的反应，激活第二信使，引起一系列反应，从而改变细胞功能。GNB3基因位于12p13,其第10外显子第825位点核苷酸C→T的突变与EH患者动脉血压数值的高低有无相关性，研究结果有不同的解释。李佐民等［11］研究发现基因T突变与平均收缩压及平均动脉压有显著相关性，与平均舒张压没有相关性。
7 α-内收蛋白
内收蛋白是细胞膜骨架蛋白，由α和β或γ两个亚单位组成。该蛋白在维持细胞膜的完整性与柔韧性，调节跨膜离子转运与钠钾泵功能等方面具有重要作用。人类α-内收蛋白基因第1532位碱基存在一个G/T多态性，导致该蛋白第460位的甘氨酸（Gly）替换为色氨酸（Trp）。大量研究在高血压患者或自然人群中探讨α-内收蛋白Gly460Trp多态性与高血压的关系，但结论不一致。在中国东部人群中，没有发现该基因与高血压有显著的关联，但在中国北方人群的一个研究则显示，高血压患者中α-内收蛋白Trp携带者比例显著高于正常血压组［12］。郭慧峰等［13］选择浙江景宁人群作为研究对象，结果发现α-内收蛋白Gly460Trp多态性与中心动脉收缩压和脉压显著相关，而与上臂和中心动脉舒张压无显著关联。研究结果出现分歧可能与种族差异、人群的基本特征以及研究方法、统计方法等有关。
8 内源性一氧化氮合酶
内源性一氧化氮合酶（eNOS3/NOS3）是一氧化氮（NO）合成的限速酶，NO是外周与中枢神经系统的神经递质，在心血管系统具有维持血管张力，调节血压等功能。一旦eNOS3突变，NO生成不足，即可引起高血压。eNOS3常见的变异基因有NOS3 A-922G、NOS3 T-786C、NOS3 G894T。马厚勋等［14］研究发现NOS3 T-786C NOS3 G894T和NOS3 A-922G与高血压都无明确相关关系，而大多研究报道NOS3 G894T（NOS3 Glu298Asp）突变等位基因与高血压有相关性。狄群等［15］发现NOS3基因Glu 298Asp突变可能是中国人原发性高血压的一种遗传易感指标。这说明NOS3 G894T与EH相关性还需进一步研究加以证实。
9 转化生长因子β
人类转化生长因子β（TGF-β）是一种多潜能细胞因子，具有抑制细胞生长，促进细胞外基质沉积，并参与细胞凋亡和血管再生。TGF-β有三种亚型，TGF-β1、TGF-β2和THF-β3。有报道高血压患者外周血单核细胞和血清中TGF-β1表达水平均较正常血压人群显著升高，且TGF-β1基因信号肽序列中的两个多态性T869C和G914C，在不同人群中与EH相关。呼邦传等［16］发现THF-β3基因距离已往研究中发现的与EH相关的位点D14S61仅0.1cm，于是进一步研究，结果显示THF-β3可能不参与中国人的血压调节。
10 其他高血压相关基因
近来已有研究证实［17］炎症细胞因子E-选择素浓度与血压有关，而且E-选择素第二外显子G98T基因多态性和第四外显子A561C基因多态性都与EH有关。张怡等［18］研究结果显示中国汉族高血压定位区域内犬尿氨酸酶基因（KYNU）Lys412Glu多态性可能与EH相关。李建平等［19］研究发现高血压易感位点2内人类偶合基本氨基酸裂解酶4（PACE4）基因rs1871977A/C多态性与高血压相关。
11 结语
尽管人们找到很多与EH相关的基因，但是迄今为止，高血压基因定位结果大多不一致，范围偏大，也没有一个基因被肯定为EH的相关基因。EH是多基因与多因素共同作用的结果，每一个相关基因在高血压发病过程中所起的作用可能不大，但各个不同高血压相关基因联合起来就可能引起血压明显升高。而且很多目标基因功能以及环境对基因的影响都不明确，也给研究带来困难。因此，EH相关基因研究还有很多问题尚待解决。随着生命科学技术的不断发展和分子遗传流行病的深入研究，人类将进一步认识这些基因，揭示EH的发病机制，并找到抗高血压的基因，从而为EH的预防和治疗提供新思路、新方法。
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作者单位： 210029 江苏南京，南京医科大学第一附属医院老年医学科
（编辑：汪洋）